SGLT2阻害薬エンパグリフロジンを用いたDELIVER試験はどんな試験だったのか？
DELIVER試験（Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction：PMID: 36027570）では、左室駆出率（LVEF）40％以上の慢性心不全（HF）患者において、ナトリウム-グルコース輸送体2阻害薬（SGLT2i）のダパグリフロジンの作用を検討した、企業が出資する第3相二重盲検イベントドリブン ランダム化比較試験です。
対象は、年齢が40歳以上で、LVEFが40％以上で安定したHFを有し、構造的心疾患を認め、ナトリウム利尿ペプチド値が上昇している患者でした。非糖尿病患者、および過去にLVEFが40％以下であった患者も対象としました。患者は外来患者として、あるいはHFによる入院中に登録されました。
ニューヨーク心臓協会（NYHA）II～IV度（NYHA II度が75％以上）、平均LVEF 54％（LVEF 60％以上が30％）の患者 6,263例（平均年齢 72歳、糖尿病 45％、女性 44％）を、通常治療に加え、ダパグリフロジン10mgまたはプラセボ投与にランダムに割り付けました。
主要評価項目は、HFの悪化（予定外の入院またはHFによる緊急受診）、または心血管系（CV）死亡の複合でした。中央値 2.3年の追跡期間中に、主要転帰はダパグリフロジン群 512例（16.4%）、プラセボ群 610例（19.5%）で発生しました［ハザード比（HR） 0.82、95%信頼区間（CI） 0.73～0.92；P＜0.001］。HFの悪化はダパグリフロジン群で368例（11.8％）、プラセボ群で455例（14.5％）、CV死はそれぞれ231例（7.4％）、261例（8.3％）に発生しました（HR 0.88、95%CI 0.74〜1.05）。これらの効果は、登録時のLVEFレベルの違いや糖尿病の有無など、事前に特定したサブグループ間で一貫していました。
有害事象の発生率は、ダパグリフロジン群とプラセボ群で同等であり（43.5％ vs. 45.5％）、投与中止に至った有害事象も両群で5.8％でした。
コメント
心不全に対するSGLT2阻害薬の検証が進められています。特にエンパグリフロジンやダパグリフロジンは大規模臨床試験において、プラセボと比較して、心不全による入院あるいは心血管死の複合アウトカムの発生を低減したことから、適応症として「心不全」を取得しています。
しかし、試験の限界はそれぞれ異なるようです。特にダパグリフロジンのDELIVER試験の主要アウトカムには、HFの悪化（予定外の入院またはHFによる緊急受診）が含まれていることから、バイアスリスクが高いと考えられます。プラセボと比較して、心血管死の発生率に有意な差はないことから、ダパグリフロジンによる主要複合アウトカムのリスク低下は、主にHFの悪化に起因していることになります。
ただし、本試験は二重盲検のランダム化比較試験であるため、どこまでバイアスリスクがあるのかについては明らかではありません。どのような心不全患者に対してSGLT2阻害薬がより有効であるのか、検証する必要があります。
続報に期待。
✅まとめ✅ DELIVER試験の主要評価項目にはソフトアウトカムであるHFの悪化（予定外の入院またはHFによる緊急受診）が含まれていることから、バイアスリスクが高く、結果に影響を及ぼした可能性が高い。
根拠となった論文
駆出率が維持された心不全（HFpEF）は、高齢、高血圧、肥満、糖尿病、脂質異常症、腎機能障害、心房細動などの様々な疾患や合併症の最終結果として、複数の表現型と臨床症状によって特徴づけられる複雑かつ不均一な症候群である（PMID: 30071950）。長年にわたり、HFpEFの管理は、症状の軽減と基礎疾患のケアに限定されてきた。なぜなら、心房細動を伴うHFrEFの管理に成功した神経ホルモン系に拮抗する様々な種類の薬剤は、多くの試験で有意差に近い効果が得られたが、最終的にはメタ解析で達成された統計的に有意な効果は得られなかった（PMID: 31607208）。
HFrEFでの試験に成功した後、ナトリウム・グルコーストランスポーター2阻害剤（SGLT2i）は、その特性（血糖値および血圧低下作用、利尿作用、抗炎症作用、抗リモデリング作用）からHFpEFでの試験も行われた（PMID: 32522678）。DELIVER（PMID: 36027570）およびEMPEROR-Preserved（Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction：PMID: 34449189）の結果は一致しており、SGLT2iはHFpEF患者において標準治療に加え、有効性が確認された最初の薬理療法であることを示している。両試験において、ダパグリフロジンまたはエンパグリフロジン投与群はプラセボ投与群と比較して複合主要評価項目を約20％減少させたことが報告されているが、両試験とも主要評価項目の減少は主にHF悪化によるものであり、心血管死には統計学的有意差はなかった（PMID: 36027570、PMID: 34449189）。DELIVER（PMID: 36027570）では、緊急のHF訪問を複合的な主要評価項目に含めているため、入院と比較してより主観的なHF悪化の指標を反映していることから、潜在的な弱点となる可能性がある。
DELIVER（PMID: 36027570）とEMPEROR-Preserved（PMID: 34449189）の試験デザインは類似しているが、その他の関連するいくつかの相違点を強調しておく必要がある。DELIVERで採用されたHFpEFまたは軽度のEF低下（HFmrEF）患者のうち、18％は左室駆出率（LVEF）40％以下から回復しており、HFpEF患者とは到底言えない状況である。いくつかの研究で、HFrEFからHFmrEFに回復した被験者では、「de novo」HFmrEFと比較してCVイベントのリスクが低いことが実際に示されている（PMID: 30845873、PMID: 32428671）。これらの結果は、有効な「疾患修飾薬」がHFmrEFの設定よりもHFrEFの設定においてより一般的に処方されているという事実によって説明されるかもしれない。また、DELIVER試験では、かなりの割合の患者が現在推奨されているHF治療（72％がレニン・アンジオテンシン系阻害剤、42％がミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、82％がβ遮断薬、77％がループ利尿薬）を受けていたが、サキュビットリル／バルサルタンは5％に過ぎなかったことも注目すべき点である（PMID: 36027570）。また、DELIVER試験（PMID: 36027570）では、LVEF60％以上を含むベースラインのLVEFに関係なく、ダパグリフロジンの効果が同様に示されたのに対し、EMPEROR-Preserved試験では、LVEF範囲のハイテールで効果の減衰が明らかになったことも両試験の相違点である（PMID: 34449189） 。
DELIVER試験（PMID: 36027570）やEMPEROR-Reduced（PMID: 32865377）の知見を踏まえればSGLT2iは、幅広いLVEFレベルにおいて、妥当な治療法である可能性が示された。これらの知見は、LVEFは生物学的な連続体として考えるべきであり、様々な研究で採用された恣意的で不均一な閾値を捨てるべきという概念を支持するものである（PMID: 34497530）。HF発症リスクのある患者にSGLT2i治療を早期に開始し、心臓リモデリングを遅らせたり、あるいは逆転させたりして、顕性HFへの進展を予防することも評価されるべきである（PMID: 33231613）。
これらの重要な知識のギャップに答えるため、また、HFにおけるSGLT2iの有益な効果の基礎をなすメカニズムを理解するために、さらなる研究が必要である。最後に、SGLT2iによる治療から最大の臨床的利益を得ることができるHF表現型の特定は、HFに対する個別化アプローチという意味で、興味深い研究のフロンティアとなる（PMID: 33231613）。
引用文献
SGLT2 inhibitors DELIVER benefits in heart failure independently of ejection fraction and diabetes: end of the line or need for new studies?
Massimo Volpe et al. PMID: 36173867 DOI: 10.1093/eurheartj/ehac541
Eur Heart J. 2022 Sep 29;ehac541. doi: 10.1093/eurheartj/ehac541. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36173867/
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