血圧低下は2型糖尿病発症の抑制と関連しているのか？
糖尿病は、全世界の成人人口の約9％が罹患しており、多くの地域で有病率が上昇しています（PMID: 27061677）。糖尿病患者は血圧が高いことが多く、心血管疾患の発症リスクが不相応に高いことが知られています（PMID: 17981826、PMID: 29079827）。血圧の低下は、2型糖尿病患者における微小血管および大血管イベントの予防戦略として確立されていますが（PMID: 25668264）、糖尿病自体の予防に対する有用性はあまり明らかではありませんでした。したがって、血圧の上昇が糖尿病の修正可能な危険因子であるかどうかは、まだ確立されていません。コホート研究からのエビデンスを総合すると、収縮期血圧が20mmHg高くなるごとに、2型糖尿病のリスクが77％増加することが示唆されています（PMID: 26429079）。しかし、観察研究では交絡や逆因果が起こりやすいため、その関連性の因果関係は不明なままです。 また、ランダム化比較試験（PMID: 2006659、PMID: 9554680、PMID: 31865790）やメンデルランダム化試験（PMID: 30646822）によるエビデンスも、これまでの研究では統計的検出力が不十分で、異なる血圧低下薬クラスの2型糖尿病リスクに対する相反する作用の可能性が考慮されていないことから、エビデンスは不明確でした。例えば、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害剤は2型糖尿病の新規発症リスクを低下させる可能性が個々の研究で示されていますが（PMID: 15716683、PMID: 16123505、PMID: 16139131、PMID: 15671918）、一方で、利尿剤はそのリスクを増加させる可能性が報告されています（PMID: 26395424、PMID: 17240286）。
したがって、血圧低下薬に関連する予防的事象または有害事象が、血圧の低下によるものか、薬剤の標的外作用によるものかは、依然として不明である。 この不確実性は、2型糖尿病の予防戦略として薬理学的または非薬理学的な血圧低下について明確な推奨を示さないことについて、診療ガイドラインにも反映されています（PMID: 28830958、PMID: 31497854、NICE CG127）。
そこで今回は、血圧低下療法に関する大規模ランダム化試験の個人レベルのデータを用いて、血圧低下による2型糖尿病の新規発症リスクに対する効果を評価し、そのリスクに対する主要な5つの血圧低下薬クラスの比較効果を検証したメタ解析の結果をご紹介します。
試験結果から明らかになったことは？
19件のランダム化対照試験から145,939例（男性 88,500例［60.6％］、女性 57,429例［39.4％］）が個人参加者データのメタ分析に含まれました。また、22件の試験が個人参加者データネットワークメタ分析に含まれました。中央値4.5年（IQR 2.0）のフォローアップの後、9,883例の参加者が新たに2型糖尿病と診断されました。
| 2型糖尿病の新規発症リスク | |
| 収縮期血圧5mmHg低下 | 11％減少 ハザード比 0.89 （95％CI 0.84〜0.95） |
収縮期血圧を5mmHg下げると、すべての試験で2型糖尿病の新規発症リスクが11％減少しました（ハザード比 0.89［95％CI 0.84〜0.95］）。
| 2型糖尿病の新規発症リスク （vs. プラセボ） | |
| アンギオテンシン変換酵素阻害薬 | 相対リスクRR 0.84 （95% 0.76〜0.93） |
| アンギオテンシンII受容体拮抗薬 | RR 0.84 （0.76〜0.92） |
| β遮断薬 | RR 1.48 （1.27〜1.72） |
| チアジド系利尿薬 | RR 1.20 （1.07〜1.35） |
| カルシウムチャネル遮断薬 | RR 1.02 （0.92〜1.13） |
5つの主要な降圧薬の効果を調べたところ、プラセボと比較して、アンギオテンシン変換酵素阻害薬（RR 0.84 [95% 0.76〜0.93]）とアンギオテンシンII受容体拮抗薬（RR 0.84 [0.76〜0.92] ）により2型糖尿病の新規発症リスクが減少することが示されました。しかし、β遮断薬（RR 1.48［1.27〜1.72］）およびチアジド系利尿薬（RR 1.20［1.07〜1.35］）の使用はこのリスクを増加させ、カルシウムチャネル遮断薬（RR 1.02［0.92〜1.13］） には重要な効果が認められませんでした。
コメント
高血圧、糖尿病（2型）はよく併発することが報告されています。しかし、いずれかの疾患が、もう一方の疾患発症の要因となるのかについては不明です。
さて、本試験結果によれば、血圧を5mmHg下げることで、2型糖尿病の発症を、ハザード比で11%低下させることができるようです。ただし、組み入れられたデータの追跡期間は中央値4.5年です。より長期の影響については、本試験結果からのみでは判断できません。
個々の降圧薬では、プラセボと比較して、2型糖尿病の発症を抑制できたのは、ACE阻害薬およびARBでした。一方で、β遮断薬およびチアジド系利尿薬によりリスク増加が示されました。チアジド系利尿薬については、血糖値の上昇が報告されていることからも理解しやすいです。β遮断薬については、血糖降下が認められることがあるため、やや矛盾しているようにも考えられますが、血糖値の乱高下、いわゆるグルコーススパイクにより、血管内皮機能の低下、これに伴う血糖コントロール不良が報告されていますので、これが起因しているかもしれません。ただしグルコーススパイクの報告については、ほとんどが基礎研究の結果です。
eGFRやCCrなどの腎機能低下がどのように関わってくるのかも興味深いところです。今後の報告に期待。
✅まとめ✅ 収縮期血圧5mmHgの低下は2型糖尿病の新規発症予防に有効な戦略になるかもしれない。薬剤としてはACE阻害薬およびARBによる2型糖尿病発症抑制が期待される一方で、β遮断薬およびチアジド系利尿薬によりリスク増加が示された。
根拠となった試験の抄録
背景：血圧の低下は、糖尿病の微小血管および大血管合併症を予防するための確立された戦略であるが、糖尿病自体の予防におけるその役割は不明である。我々は、主要なランダム化対照試験の参加者個人データを用いて、この疑問を検証することを目的とした。
方法：個人参加者データのメタ解析を行い、データをプールして血圧低下それ自体の2型糖尿病新規発症リスクへの影響を調査した。また、5つの主要な降圧薬クラスの2型糖尿病発症リスクに対する差分効果を調べるために、個人参加者データネットワークメタ解析を行った。全体として、1973年から2008年の間に実施された22件の研究から得られたデータが、Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration（英国オックスフォード大学、オックスフォード）により入手された。特定のクラスまたはクラスの降圧剤をプラセボまたは他のクラスの血圧低下薬と比較し、ランダムに割り付けられた各群で少なくとも1,000人・年のフォローアップがあった一次および二次予防試験をすべて対象とした。ベースライン時に糖尿病の診断が判明している参加者、および糖尿病が蔓延している患者を対象に実施された試験は除外した。個人参加者データのメタ分析では層別Cox比例ハザードモデルを用い、個人参加者データのネットワークメタ分析ではロジスティック回帰モデルを用いて薬物クラスの比較のための相対リスク（RR）を算出した。
得られた知見：19件のランダム化対照試験から145,939例（男性 88,500例［60.6％］、女性 57,429例［39.4％］）が個人参加者データのメタ分析に含まれた。22件の試験が個人参加者データネットワークメタ分析に含まれた。中央値4.5年（IQR 2.0）のフォローアップの後、9,883例の参加者が新たに2型糖尿病と診断された。
収縮期血圧を5mmHg下げると、すべての試験で2型糖尿病のリスクが11％減少した（ハザード比 0.89［95％CI 0.84〜0.95］）。5つの主要な降圧薬の効果を調べたところ、プラセボと比較して、アンギオテンシン変換酵素阻害薬（RR 0.84 [95% 0.76〜0.93]）とアンギオテンシンII受容体拮抗薬（RR 0.84 [0.76〜0.92] ）により2型糖尿病の新規発症リスクが減少することが示された。しかし、β遮断薬（RR 1.48［1.27〜1.72］）およびチアジド系利尿薬（RR 1.20［1.07〜1.35］）の使用はこのリスクを増加させ、カルシウムチャネル遮断薬（RR 1.02［0.92〜1.13］） には重要な効果が認められなかった。
解釈：血圧の低下は2型糖尿病の新規発症予防に有効な戦略である。しかし、確立された薬理学的介入は、そのオフターゲット効果の違いにより、糖尿病に対する効果が質的にも量的にも異なり、アンギオテンシン変換酵素阻害薬とアンギオテンシンII受容体拮抗薬が最も良好な転帰を示すと思われる。このエビデンスは、糖尿病予防のために選択されたクラスの降圧薬の適応を支持するものであり、個人の臨床的な糖尿病リスクに応じた薬剤の選択をさらに洗練させる可能性がある。
資金提供：英国心臓財団、国立保健研究所、Oxford Martin School
引用文献
Blood pressure lowering and risk of new-onset type 2 diabetes: an individual participant data meta-analysis
Milad Nazarzadeh et al. PMID: 34774144 PMCID: PMC8585669 DOI: 10.1016/S0140-6736(21)01920-6
Lancet. 2021 Nov 13;398(10313):1803-1810. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01920-6.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34774144/
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