心不全を有さない心筋梗塞後患者に対するβ遮断薬の効果は?(SR&MA; Cochrane Database Syst Rev. 2021)

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急性心筋梗塞後の心不全のない患者にβ遮断薬を使用すべきか?

心血管疾患は、世界的に見ても死亡原因の第1位です。世界保健機関(WHO)によると、2012年の虚血性心疾患による死亡者数は740万人で、全死亡者数の15%を占めています。

急性心筋梗塞後の心不全患者には、国内外の診療ガイドラインにおいてβ遮断薬が推奨されているため、よく使用されています。しかし、急性心筋梗塞後の心不全を有さない患者においてβ遮断薬を使用すべきかどうかは、現在のところ不明です。このテーマに関して、これまでに報告されたメタ解析では、結果は一貫しておらず、相反する結果が示されています。

コクランの手法を用いた過去のシステマティックレビューでは、急性心筋梗塞後の心不全を有さない患者におけるβ遮断薬の効果を評価したものはありません。

そこで今回は、心筋梗塞後の非急性期に心不全がなく、左室駆出率(LVEF)が40%以上の患者において、β遮断薬をプラセボまたは無治療と比較したコクランレビューの結果をご紹介します。

試験結果から明らかになったことは?

合計22,423例(平均年齢 56.9歳)の参加者をランダム化した25件の試験が対象となりました。すべての試験と結果はバイアスリスクの高さが示されました。試験25件のうち24件では、ST上昇型心筋梗塞と非ST上昇型心筋梗塞の参加者が混在しており、心筋梗塞の種類ごとに結果を分けて報告した試験はありませんでした。1件の試験では、ST上昇型心筋梗塞のみの参加者が含まれていました。1件の試験を除くすべての試験において、75歳以下の被験者が対象となっていました。心不全を除外する方法は試験ごとに様々であり、十分ではないと考えられた。合計21件の試験でプラセボが使用され、4件の試験では介入なしが比較対照とされました。すべての患者が通常の治療を受けていました。25試験のうち24試験は再灌流前の時代(1974年から1999年に発表)のもので、再灌流時代のものは1試験のみ(2018年に発表)でした。

β遮断薬
vs. プラセボまたは無介入
リスク比
(CI)
例数・試験数
エビデンスの確実性
全死亡0.81
(97.5%CI 0.73~0.90
15%
22,085例・21試験
中程度
心筋再梗塞0.76
(98%CI 0.69~0.88
=0%、
19,606例・19試験
中程度
主要心血管系イベント0.72
(97.5%CI 0.69〜0.84
14,994例・15試験
低い
心血管系死亡0.73
(98%CI 0.68〜0.85
47%
21,763例・19試験
低い
狭心症1.04
(98%CI 0.93~1.13
0%
7,115例・5試験
低い

すべてのアウトカムについて、エビデンスの確実性は中程度から低いことが示されました。メタ解析によると、β遮断薬はプラセボまたは無介入と比較して、全死亡(リスク比(RR)0.81、97.5%信頼区間(CI)0.73~0.90=15%、22,085例、21試験、中程度の確実性のエビデンス)および心筋再梗塞(RR 0.76、98%CI 0.69~0.88=0%、19,606例、19試験、中程度の確実性のエビデンス)のリスクをおそらく低減することが示されました。また、主要心血管系イベント(RR 0.72、97.5%CI 0.69〜0.84、14,994例、15試験;確実性の低いエビデンス)および心血管系死亡(RR 0.73、98%CI 0.68〜0.85=47%、21,763例、19試験;確実性の低いエビデンス)のリスクを低減する可能性がありました。したがって、β遮断薬とプラセボまたは無介入との比較では、全死亡、主要心血管系イベント、心血管系死亡、心筋梗塞のリスクについて、RRを10%以上減少させる可能性があることが示唆されました。しかし、β遮断薬をプラセボまたは無治療と比較した場合、狭心症のリスクに影響を与えない可能性が示されました(RR 1.04、98%CI 0.93~1.13=0%、7,115例、5試験、確実性の低いエビデンス)。

ICH-GCP(International Committee for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use)の適正臨床試験に基づく重篤な有害事象、およびQOLに関するデータを提供した試験はありませんでした。

コメント

急性心筋梗塞後のβ遮断薬使用については、心不全の有無により分けられています。心不全を合併する場合はβ遮断薬の使用が推奨されています。一方で、心不全を有さない急性心筋梗塞後の患者集団におけるβ遮断薬の有効性は不明です。

さて、本試験結果によれば、急性心筋梗塞後の心不全を有さない75歳未満の患者におけるβ遮断薬の使用は、全死亡、心筋梗塞、主要心血管イベントおよび心血管系死亡のリスクを減少させる可能性が示されました。ただし、主要心血管イベントおよび心血管系死亡についてはエビデンスの確実性が低いため、バイアスリスクの影響が大きい可能性が高いです。また全死亡および心筋梗塞については、確実性が中程度のエビデンスですので、こちらの結果についても、今後の臨床試験の結果を加えることで、解析結果が異なる可能性があります。今後は、急性心筋梗塞後の心不全を有さない患者の中でも、どのような患者でβ遮断薬の使用が推奨されるのか、検証する必要があると考えられます。特に心不全の除外診断の基準について、試験プロトコルに明記されているか、個々の臨床試験を検証する必要があると考えます。

今後の検討結果に期待。

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✅まとめ✅ β遮断薬は、急性心筋梗塞後の心不全を有さない75歳未満の患者において、全死亡および心筋再梗塞のリスクをおそらく減少させる。

根拠となった試験の抄録

背景:心血管疾患は、世界的に見ても死亡原因の第1位です。世界保健機関(WHO)によると、2012年の虚血性心疾患による死亡者数は740万人で、全死亡者数の15%を占めている。急性心筋梗塞後の心不全患者には、β遮断薬が推奨され、よく使用されている。しかし、急性心筋梗塞後の心不全のない患者にβ遮断薬を使用すべきかどうかは、現在のところ不明である。このテーマに関するこれまでのメタ解析では、相反する結果が示されている。コクランの手法を用いた過去のシステマティックレビューでは、急性心筋梗塞後の心不全のない患者におけるβ遮断薬の効果を評価したものはない。

目的:心筋梗塞後の非急性期に心不全がなく、左室駆出率(LVEF)が40%以上の患者において、β遮断薬をプラセボまたは無治療と比較して、その有益性と有害性を評価する。

検索方法:CENTRAL、MEDLINE、Embase、LILACS、Science Citation Index – Expanded、BIOSIS Citation Index、WHO International Clinical Trials Registry Platform、ClinicalTrials.gov、European Medicines Agency、Food and Drug Administration、Turning Research Into Practice、Google Scholar、SciSearchを、それらの開始時から2021年2月までに検索した。

選択基準:心筋梗塞後の心不全のない患者を対象に、β遮断薬の効果を対照(プラセボまたは無治療)と比較して評価したすべてのランダム化臨床試験を対象とし、出版物の種類や状態、日付、言語にはこだわらなかった。ランダム化の時点で心不全と診断されている被験者を対象とした試験は除外した。

データの収集と分析:公表されているプロトコルに若干の変更を加え、CochraneやJakobsenらによる方法論的推奨に従った。2人のレビュー著者が独立してデータを抽出した。
主要アウトカムは、全死亡、重篤な有害事象、主要心血管系イベント(心血管系死亡と非致死性心筋再梗塞の複合)とした。副次的評価項目は、追跡期間中の生活の質、狭心症、心血管死亡率、心筋梗塞とした。
最大限のフォローアップ時にすべてのアウトカムを評価した。7つのバイアス領域を用いてバイアスのリスクを系統的に評価し、GRADE法を用いてエビデンスの確実性を評価した。

主な結果:合計22,423例(平均年齢 56.9歳)の参加者をランダム化した25試験を対象とした。すべての試験と結果はバイアスのリスクが高かった。25試験のうち24試験では、ST上昇型心筋梗塞と非ST上昇型心筋梗塞の参加者が混在しており、心筋梗塞の種類ごとに結果を分けた試験はなかった。1つの試験では、ST上昇型心筋梗塞のみの参加者が含まれていました。1つの試験を除くすべての試験で、75歳以下の被験者を対象としていた。心不全を除外する方法は様々であり、十分ではないと思われた。合計21の試験でプラセボが使用され、4つの試験では介入なしが比較対照とされた。すべての患者が通常の治療を受けた。25試験のうち24試験は再灌流前の時代(1974年から1999年に発表)のもので、再灌流時代のものは1試験のみ(2018年に発表)であった。
すべてのアウトカムについて、エビデンスの確実性は中程度から低かった。我々のメタ解析によると、β遮断薬はプラセボまたは介入なしと比較して、全死亡(リスク比(RR)0.81、97.5%信頼区間(CI)0.73~0.90=15%、22,085例、21試験、中程度の確実性のエビデンス)および心筋再梗塞(RR 0.76、98%CI 0.69~0.88=0%、19,606例、19試験、中程度の確実性のエビデンス)のリスクをおそらく低減する。我々のメタ解析によると、β遮断薬は、プラセボまたは無介入と比較して、主要心血管系イベント(RR 0.72、97.5%CI 0.69〜0.84、14,994例、15試験;確実性の低いエビデンス)および心血管系死亡(RR 0.73、98%CI 0.68〜0.85=47%、21,763例、19試験;確実性の低いエビデンス)のリスクを低減する可能性がある。したがって、β遮断薬とプラセボまたは無治療との比較では、全死亡、主要心血管系イベント、心血管系死亡、心筋梗塞のリスクについて、RRを10%以上減少させる可能性があることが示唆された。しかし、β遮断薬をプラセボまたは無治療と比較した場合、狭心症のリスクに影響を与えない可能性がある(RR 1.04、98%CI 0.93~1.13=0%、7,115例、5試験、確実性の低いエビデンス)。ICH-GCP(International Committee for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use)の適正臨床試験に基づく重篤な有害事象、およびQOLに関するデータを提供した試験はなかった。

著者の結論:β遮断薬は、急性心筋梗塞後の心不全のない75歳未満の患者において、全死亡および心筋再梗塞のリスクをおそらく減少させる。急性心筋梗塞後の心不全のない75歳未満の患者において、β遮断薬はプラセボや無介入と比較して、主要心血管イベントと心血管死のリスクをさらに減少させる可能性がある。しかし、これらの効果は、認識されていない心不全のある患者によってもたらされる可能性がある。β遮断薬の重篤な有害事象、狭心症、QOLへの影響については、データが少ないか、まったくないため不明である。すべての試験と結果はバイアスのリスクが高く、不完全な結果データのバイアスだけで、主要な心血管イベント、狭心症、心筋梗塞を評価した場合に見られる効果を説明することができる。このレビューのエビデンスは中程度から低い確実性のものであり、真の結果はここで提示された結果とは大きく異なる可能性がある。今後の試験では、特に75歳以上の患者を対象とし、ICH-GCPに基づく重篤な有害事象やQOLの評価に重点を置く必要がある。急性心筋梗塞後の心不全のない患者におけるβ遮断薬の有益性と有害性を適切に評価するためには、バイアスのリスクが低く、ランダムエラーのリスクも低い新しいランダム化臨床試験が必要である。そのような試験はSPIRIT声明に基づいて計画され、CONSORT声明に基づいて報告されるべきである。

引用文献

Beta-blockers in patients without heart failure after myocardial infarction
Sanam Safi et al. PMID: 34739733 PMCID: PMC8570410 (available on 2022-11-05) DOI: 10.1002/14651858.CD012565.pub2
Cochrane Database Syst Rev. 2021 Nov 5;11(11):CD012565. doi: 10.1002/14651858.CD012565.pub2.
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