非透析CKD患者においてTSATが全死亡および心血管イベントのリスク増加と関連する(コホート研究; CKDopps試験; J Am Soc Nephrol. 2021)

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非透析CKD患者における血清フェリチンやTSATは全死亡および心血管イベントのリスク増加と関連するのか?

鉄欠乏症は、骨髄中の鉄貯蔵量の減少として定義され、CKD患者の30〜45%に見られる一般的な疾患です(PMID: 29336855PMID: 20079959)。鉄欠乏症はさらに絶対的なものと機能的なものに分類され、後者は鉄貯蔵量がないことで定義され、前者は十分な赤血球造血を確保するために鉄が不足していることを意味します(PMID: 22935483)。 非透析CKD(ND-CKD)患者の貧血管理に関するKidney Disease Improving Global Outcomes(KDIGO)ガイドラインでは、赤血球造血刺激因子製剤(ESA)による治療の開始を検討している、あるいは維持療法を行っている貧血患者に限定して、鉄貯蔵量のスクリーニングとモニタリングを提案しています(KDIGO 2012)。 ガイドラインでは、トランスフェリン飽和度(TSAT)30%およびフェリチン500ng/mLを目標とすることで、充分な絶対的および機能的鉄貯蔵量を確保し、ESAの投与量を可能な限り少なくして推奨目標を達成し、効果的な赤血球造血を行うことができるとしています(KDIGO 2012)。 約10年前にこのようなエビデンスに基づく推奨が発表されたにもかかわらず、我々が最近実施した多国間共同研究では、ND-CKDで鉄補充療法の適応が明らかな患者は、依然としてかなり治療が不足していることが報告されました(PMID: 32905241; CKDopps試験2019)。 この研究では、ショ糖鉄を静脈内投与するプロアクティブ戦略により、追跡期間中のヘモグロビン(Hb)が同程度であったにもかかわらず、主要複合転帰である全死亡+心血管イベントのリスクが15%低下しました(PMID: 30365356; PIVOTAL試験)。 組織鉄欠乏症は、エネルギー代謝や筋肉の機能に全体的に影響を与えるため、貧血とは無関係に心血管イベント、特に心不全(HF)に関連した転帰に鉄欠乏症が影響を与えることは、生物学的に妥当であると考えられています(PMID: 11160590)。 実際、心不全患者を対象としたRCTでは、貧血を改善することで、心エコー測定による心機能にプラスの効果があり、心不全による入院や心血管死のリスクが低下することが示されています(PMID: 30853478FAIR-HF試験PMID: 28436136)。 心腎系貧血症候群のスペクトルと心血管疾患と鉄欠乏症の関係を示す基本的なメカニズム、CKDにおける鉄分管理のパラダイムシフトの可能性を考慮すると、ND-CKD患者の臨床成績に対する鉄欠乏症の貧血非依存性効果を評価することが必要であると考えられます(PMID: 28461007PMID: 27206819)。

これまでに行われたND-CKD患者を対象とした観察研究では、鉄貯蔵庫が死亡率や心血管入院率の上昇と関連することが示されていますが、これらの研究では登録された集団が限られており、また貧血のない患者での効果が評価されていないため、鉄貯蔵庫の評価は赤血球生成効果だけでなく、臨床結果の観点からも制限されています(PMID: 31345582PMID: 31641775)。

そこで今回は、腎臓内科に通院している成人のND-CKD患者を対象とした多国籍コホート研究において、貧血とは独立した鉄貯蔵量と全死亡および心血管イベントとの関連性を評価したCKDopps(Chronic Kidney Disease Out-comes and Practice Patterns Study)研究の結果をご紹介します。

試験結果から明らかになったことは?

TSATが26%~35%の患者と比較して、TSATが15%以下の患者は、全死亡およびMACEの調整後リスクが最も高いことが明らかとなりました

スプライン解析では、TSAT40%で全死亡とMACEのリスクが最も低くなりました。また、TSATが46%以上では、MACEではなく、全死亡のリスクが上昇しました。ヘモグロビンを調整しても効果推定値は同様でした。

一方、フェリチンについて、フェリチンが300ng/ml以上で全死亡率が上昇することを除いて、方向性のある関連は認められませんでした。

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国内の診療ガイドライン(CKD診療ガイドライン2018)において、貧血治療におけるTSATとフェリチン値の治療目標値が設定されています。これによれば、貧血の治療開始基準は、フェリチン<100μg/LおよびTSAT<20%とされています。

本試験結果によれば、TSATが26%~35%の患者と比較して、TSATが15%以下の患者は、全死亡およびMACEの調整後リスクが最も高いことが明らかとなりました。また、TSAT40%で全死亡とMACEのリスクが最も低くなりました。また、TSATが46%以上では、MACEではなく、全死亡のリスクが上昇しました。あくまでも仮説生成的な結果ではありますが、エリスロポエチン製剤(ESA)を用いた過去の報告と矛盾しません。

ヘモグロビンやフェリチン、TSATの値により死亡リスクに差があることが示されていますが、具体的な治療目標域の設定は充分になされていません。エビデンス集積が待たれる分野であると考えられます。続報に期待。

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✅まとめ✅ TSATによる鉄欠乏は、貧血の有無にかかわらず、透析を受けていないCKD患者の全死亡およびMACEのリスクを高めるかもしれない。

根拠となった試験の抄録

背景:非透析CKD患者の約30%~45%が鉄欠乏症であると言われている。CKDにおける鉄治療は、主に赤血球生成をサポートすることに重点が置かれている。貧血の有無にかかわらず、鉄貯蔵量の血清バイオマーカーと、死亡率や心血管イベントリスクとの関連性を推定する包括的なアプローチはこれまでなかった。

方法:本研究では、Chronic Kidney Disease Outcomes and Practice Patterns Studyに登録したブラジル、フランス、米国、ドイツの患者5,145例を対象とし、最初に入手したトランスフェリン飽和度(TSAT)とフェリチン値を曝露変数とした。Coxモデルを用いて、潜在的な交絡変数を段階的に調整しながら、全死亡および主要心血管系有害事象(MACE)のハザード比(HR)を推定した。また、線形スプラインモデルを用いて、曝露-アウトカム関連の関数形をさらに評価した。

結果:TSATが26%~35%の患者と比較して、TSATが15%以下の患者は、全死亡およびMACEの調整後リスクが最も高かった。 
スプライン解析では、TSAT40%で全死亡とMACEのリスクが最も低くなった。また、TSATが46%以上では、MACEではなく、全死亡のリスクが上昇した。ヘモグロビンを調整しても効果推定値は同様であった。
フェリチンについては、フェリチンが300ng/ml以上で全死亡率が上昇することを除いて、方向性のある関連は見られなかった。

結論:TSATによる鉄欠乏は、貧血の有無にかかわらず、透析を受けていないCKD患者の全死亡およびMACEのリスクを高めることがわかった。鉄分補給の臨床的効果を評価する介入研究や、鉄分補給の代替目標を設定する治療法を検討し、外因性鉄分投与の戦略を改善する必要がある。

キーワード:貧血、慢性腎臓病、死亡率

引用文献

Serum Biomarkers of Iron Stores Are Associated with Increased Risk of All-Cause Mortality and Cardiovascular Events in Nondialysis CKD Patients, with or without Anemia
Murilo Guedes et al. PMID: 34244326 DOI: 10.1681/ASN.2020101531
J Am Soc Nephrol. 2021 Jul 8;ASN.2020101531. doi: 10.1681/ASN.2020101531. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34244326/

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