COVID-19高リスク患者における抗凝固療法は治療的と予防的どちらが良い？
COVID-19は他の呼吸器感染症に比べて血栓症の合併症のリスクが高く、これらの合併症イベントの規模も大きいことが示されています。 さらに、血栓症、播種性血管内凝固、サイトカインストームは、COVID-19のより重篤な進行と悪い転帰に関連しています。内皮機能障害、凝固性亢進、凝固活性化を伴う血栓症炎症状態は、微小血管および大血管の血栓症のリスクを高めます。
COVID-19の血栓性合併症には動脈および静脈イベントが含まれ、微小血管血栓症はCOVID-19患者に見られるびまん性肺障害の原因となっている可能性があります。また、D-ダイマー濃度は、この集団における血栓イベントと出血イベントの両方のマーカーとして同定されており、高リスクの患者を特定すると考えられています。
観察研究では、抗凝固療法を行わない場合と比較して、治療的抗凝固療法と予防的抗凝固療法の両方を行うことで、院内死亡率が低下し、挿管回数が減少することが示唆されています（PMID: 32860872、PMID: 33043235）。しかし、抗凝固剤の種類や投与量、治療期間など、最適な戦略はまだわかっていません。
そこで今回は、COVID-19を発症し、D-ダイマー濃度が上昇した入院患者の合併症予防に治療的抗凝固療法が有効かどうかを評価したACTION試験の結果をご紹介します。
試験結果から明らかになったことは？
2020年6月24日から2021年2月26日までに、患者3,331例をスクリーニングし、615例をランダムに割り付けられました。
| 治療的抗凝固療法群 | 予防的抗凝固療法群 | |
| ACTION試験 | 311例 | 304例 |
576例（94％）は臨床的に安定しており、39例（6％）は臨床的に不安定でした。
主要な有効性アウトカム（死亡までの期間、入院期間、30日目までの補助酸素投与期間）は、治療的または予防的な抗凝固療法を割り当てられた患者の間で差はなく、治療群では28,899（34.8％）、予防群では34,288（41.3％）が勝ちました（勝率 0.86 [95％CI 0.59〜1.22]、p=0.40）。臨床的に安定した患者と臨床的に不安定な患者で一貫した結果が得られました。
安全性の主要評価項目である大出血または臨床的に重要な非大出血は、治療的抗凝固療法を実施した26例（8％）と予防的抗凝固療法を実施した7例（2％）で発生しました。
| 治療的抗凝固療法群 | 予防的抗凝固療法群 | |
| 大出血または臨床的に重要な非大出血 | 26例（8％） | 7例（2％） |
| 相対リスク | 3.64（95％CI 1.61〜8.27） p＝0.0010 |
試験薬に対するアレルギー反応は、治療的抗凝固療法群で2例（1％）、予防的抗凝固療法群で3例（1％）に認められました。
コメント
重症化しやすい高リスクCOVID-19患者における抗凝固療法の効果については充分に検討されていません。特に予防的な抗凝固薬投与と治療的な抗凝固薬投与、どちらが優れているのかについては明らかになっていませんでした。
さて、今回の試験結果によれば、主要な有効性アウトカムに群間差はなかったものの、安全性の主要評価項目（大出血または臨床的に重要な非大出血）は治療的抗凝固療法で有意に増加していました。
したがって、D-ダイマーが増加したCOVID-19患者においては、予防的な抗凝固療法（エノキサパリンまたは未分画ヘパリン）を行った方が良いようです。
✅まとめ✅ Dダイマー濃度の上昇を伴うCOVID-19入院患者において、経口抗凝固療法のエビデンスに基づく適応がない場合は、治療用量のリバーロキサバンや他の直接経口抗凝固薬の使用は避けるべきである。
根拠となった試験の抄録
背景：COVID-19は血栓性疾患と関連しており、有害な臨床転帰を引き起こす可能性がある。COVID-19で入院した患者において、治療的な抗凝固療法が転帰を改善するかどうかは不明である。我々は、この患者において、治療的な抗凝固療法と予防的な抗凝固療法の有効性と安全性を比較することを目的とした。
方法：ブラジルの31施設において、実用的な非盲検（盲検判定を含む）多施設共同ランダム化対照試験を実施した。COVID-19とD-ダイマー濃度の上昇で入院し、ランダム化の前に最大14日間COVID-19の症状があった患者（18歳以上）を、治療的抗凝固療法または予防的抗凝固療法のいずれかにランダムに割り付けた（1：1）。治療的抗凝固療法は、安定した患者には院内でリバーロキサバン（20mgまたは15mgを1日1回）を経口投与し、臨床的に不安定な患者には初回にエノキサパリン（1mg/kgを1日2回）または未分画ヘパリン（抗Xa濃度が0.3〜0.7 IU/mLになるように）を静脈内投与し、その後30日目までリバーロキサバンを投与した。予防的な抗凝固療法は、標準的な院内エノキサパリンまたは未分画ヘパリンを用いた。
有効性の主要評価項目は、死亡までの期間、入院期間、30日目までの補助酸素投与期間を階層的に分析し、intention-to-treat集団において、win ratio法*（比率が1以上であれば、抗凝固療法群の方が良好な結果となる）を用いて解析した。
安全性の主要評価項目は、30日目までの大出血または臨床的に重要な非大出血でした。
本試験はClinicalTrials.gov（NCT04394377）に登録されており、終了しています。
*複合アウトカムの場合、臨床上重さの異なる評価項目を一様に扱うtime-to-first-eventモデル（Cox回帰など、単に複合アウトカムとしての扱い）ではなく、重要なものから階層的に検定していくFinkelstein-Schoenfeld法（Win Ratio）が推奨されています（PMID: 33754809）。”win ratio法”では、各層内で治療群の全患者と対照群の全患者を比較されました。最初の30日を切り捨てて、死亡までの期間を比較し、両方の患者が死亡した場合、比較の「winner勝者」は、ランダム化の時点から死亡日までの時間がより長い（少なくとも1日後）方としました。同点の場合（両患者が同じ追跡期間内に死亡した場合、または両患者が30日目の診察まで生存していた場合）は、次に入院期間で比較し、入院期間が最も短かった方を「勝者」としました（差が2日より大きい場合を考慮）。最後に、2度目の同点が発生した場合、30日目の来院までの無酸素サポートの日数を比較し、無酸素サポートの期間が最も長かった方を「勝者」としました（2日以上の差を考慮）。このように、win ratio勝率とは、各層内の2つの試験群（治療的投与群と予防的投与群）間の勝数の合計を敗数の合計で割ったものであり、1より大きい値は治療的抗凝固療法群の方が良好な結果を示すことになります。
調査結果：2020年6月24日から2021年2月26日までに、患者3,331例をスクリーニングし、615例をランダムに割り付けた（治療的抗凝固療法群に311例［50％］、予防的抗凝固療法群に304例［50％］）。
576例（94％）は臨床的に安定しており、39例（6％）は臨床的に不安定であった。
治療群の1例は、同意を撤回したため追跡調査ができなくなり、主要解析には含まれなかった。
主要な有効性アウトカムは、治療的または予防的な抗凝固療法を割り当てられた患者の間で差はなく、治療群では28,899（34.8％）、予防群では34,288（41.3％）が勝ちました（勝率 0.86 [95％CI 0.59〜1.22]、p=0.40）。
臨床的に安定した患者と臨床的に不安定な患者で一貫した結果が得られた。
安全性の主要評価項目である大出血または臨床的に重要な非大出血は、治療的抗凝固療法を実施した26例（8％）と予防的抗凝固療法を実施した7例（2％）で発生した（相対リスク3.64［95％CI 1.61〜8.27］、p＝0.0010）。試験薬に対するアレルギー反応は、治療的抗凝固療法群で2例（1％）、予防的抗凝固療法群で3例（1％）に認められた。
結果の解釈：COVID-19でDダイマー濃度が上昇して入院した患者において、リバーロキサバンまたはエノキサパリンによる院内治療的抗凝固療法を行った後、リバーロキサバンを30日目まで投与しても、予防的抗凝固療法と比較して臨床転帰は改善せず、出血も増加した。したがって、これらの患者では、経口抗凝固療法のエビデンスに基づく適応がない場合は、治療用量のリバーロキサバンや他の直接経口抗凝固薬の使用は避けるべきである。
資金提供：連合COVID-19ブラジル、バイエルSA
引用文献
Therapeutic versus prophylactic anticoagulation for patients admitted to hospital with COVID-19 and elevated D-dimer concentration (ACTION): an open-label, multicentre, randomised, controlled trial
Prof Renato D Lopes et al.
Lancet 2021. Published:June 04, 2021 DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01203-4
ー 続きを読む https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)01203-4/fulltext
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