地域治療を受けたCOVID-19患者に対するコルヒチン投与の効果はどのくらい?(DB-RCT; COLCORONA試験; )

composition of coronavirus vaccine on table near syringe and pills 08_炎症・免疫・アレルギー系
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COVID-19に対するコルヒチンは有効な治療法の一つなのか?

これまでの報告によると、COVID-19患者の一部は過剰な炎症を起こしていることが示唆されています。COVID-19で入院した患者では、ステロイドであるデキサメタゾンが死亡率を低下させますが、これは、人工呼吸や補助酸素を行った場合に限られます(RECOVERY試験、PMID: 32678530)。非盲検のSTOIC試験では、吸入ステロイドのブデソニドが、初期のCOVID-19患者における緊急医療の必要性を低下させました(STOIC試験、PMID: 33844996)。また、抗インターロイキン(IL)-6受容体抗体トシリズマブは、COVID-19肺炎で入院・治療を受けた患者が人工呼吸に移行する可能性を減少させることが示されました(PMID: 33332779)。

COVID-19の原因ウイルスであるSARS-CoV-2と近縁のSARS-CoVは、NLR-family pyrin domain-containing 3(NLRP3)インフラマソームを活性化することが示されています。 SARS-CoV-2によるNLRP3インフラマソームの活性化は、COVID-19患者の肺組織でも確認されています(J Exp Med 2020; 218: e20201707.)。この細胞内複合体は、いくつかのILを活性化し、炎症カスケードの引き金となる。COVID-19におけるIL-1βおよびIL-6の濃度上昇は、COVID-19の有害な臨床転帰と関連していることから、IL-1βの成熟および分泌に関与するNLRP3インフラマソームを標的とすることで、サイトカイン活性化のリスクがある患者の合併症を軽減できる可能性があります。

外来患者におけるCOVID-19の合併症の予防には、臨床的に利用可能かつ、経口投与可能な、安価で、安全性と忍容性のプロファイルが知られている、インフラマソームを標的とする薬剤が理想的です。

コルヒチンは、痛風、ウイルス性心膜炎、冠状動脈疾患、家族性地中海熱などの治療に用いられる強力な抗炎症剤です。その作用機序は、チューブリンの重合を阻害し、インフラマソーム、細胞接着分子、炎症性ケモカインに作用します。コルヒチンは、COVID-19で入院した患者を対象とした観察研究(SciFlo 2021PMID: 32732245)および2つのランダム化比較試験(GRECCO-19試験PMID: 33542047)においても、実質的な臨床効果が報告されています。

そこで今回は、の地域治療を受けたCOVID-19患者を対象とし、コルヒチンによる有効性・安全性を検証したCOLchicine CORONAvirus SARS-CoV-2(COLCORONA)試験の結果をご紹介します。

試験結果から明らかになったことは?

試験登録は2020年3月23日に開始され、2020年12月22日に完了しました。合計 4,488例の患者(女性 53.9%、年齢中央値 54.0歳、IQR 47.0〜61.0)が登録され、患者 2,235例がコルヒチンに、2,253例がプラセボにランダム割り付けられました。治験薬による平均治療期間は26.2日(SD 9.6)でした。

主要評価項目は、コルヒチン群では2,235例中104例(4.7%)、プラセボ群では2,253例中131例(5.8%)に発現しました(オッズ比[OR] 0.79、95.1%CI 0.61〜1.03,p=0.081)。

ITT解析集団コルヒチン群
(n=2,235)
プラセボ群
(n=2,253)
オッズ比
(95%CI)
P値
主要複合評価項目
(死亡またはCOVID-19による入院)
104
(4.7%)
131
(5.8%)
0.79
0.61〜1.03
0.081
 死亡5
(0.2%)
9
(0.4%)
0.56
(0.19〜1.67)
 COVID-19による入院101
(4.5%)
128
(5.7%)
0.79
(0.60〜1.03)
副次的評価項目
 機械的人工呼吸
11
(0.5%)
21
(0.9%)
0.53
(0.25〜1.09)

PCRでCOVID-19陽性が確認された4,159例のうち、主要評価項目が発生したのは、コルヒチン群では2,075例中96例(4.6%)、プラセボ群では2,084例中126例(6.0%)であった(OR 0.75、0.57〜0.99、p=0.042)。

PCRでCOVID-19陽性が
確認された集団
コルヒチン群
(n=2,075)
プラセボ群
(n=2,084)
オッズ比
(95%CI)
P値
主要複合評価項目
(死亡またはCOVID-19による入院)
96
(4.6%)
126
(6.0%)
0.75
0.57〜0.99
0·042
 死亡5
(0.2%)
9
(0.4%)
0.56
(0.19〜1.66)
 COVID-19による入院93
(4.5%)
123
(5.9%)
0.75
0.57〜0.99
副次的評価項目
 機械的人工呼吸
10
(0.5%)
20
(1.0%)
0.50
(0.23〜1.07)

重篤な有害事象は、コルヒチン群2,195例中108例(4.9%)、プラセボ群2217例中139例(6.3%)に認められました(p=0.051)。

肺炎はコルヒチン群2,195例中63例(2.9%)、プラセボ群2,217例中92例(4.1%)に認められました(p=0.021)。下痢はコルヒチン群2,195例中300例(13.7%)、プラセボ群2,217例中161例(7.3%)に認められました(p<0.0001)。

コメント

日本で承認されているコルヒチンの適応は「痛風発作の緩解及び予防」及び「家族性地中海熱」ですが、これまでの臨床試験の結果により、ウイルス性心膜炎や冠状動脈疾患への有効性が示されています。重篤な副作用報告はなく、安価であることから、適応拡大への期待がより高まります。

さて、今回の試験結果によれば、地域治療を受けた患者において、COVID-19関連の臨床イベントに対するコルヒチンの効果は、統計的に有意ではありませんでしたが、PCRでCOVID-19陽性が確認された患者において、コルヒチンはプラセボと比較して、死亡及びCOVID-19による入院の発生率を低下させました。

患者背景として、試験対象者は40歳以上、登録後24時間以内にCOVID-19の診断を受け、現在病院で治療を受けておらず、すぐに病院での治療や入院が検討されていない患者で、かつ次のハイリスク因子のうち1つ以上を有していました;

  • 年齢が70歳以上、
  • 肥満(体格指数30kg/m²以上)、
  • 糖尿病、
  • コントロール不良な高血圧(収縮期血圧150mmHg以上)、
  • 既知の呼吸器疾患、
  • 既知の心不全、
  • 既知の冠動脈疾患、
  • 過去48時間以内の38.4℃以上の発熱、
  • 来院時の呼吸困難、
  • 血球減少症、
  • 汎血球減少症、
  • または好中球数が多くリンパ球数が少ない状態

一方、炎症性腸疾患、慢性下痢、吸収不良、進行性神経筋疾患、推定糸球体濾過量が30mL/min/1.73m²未満、重度の肝疾患、コルヒチンによる治療を受けている、がんに対する化学療法を受けている、コルヒチンに対して過敏症の既往歴がある、などの患者は除外されました。

コルヒチンによる恩恵を最大限享受できる患者は、重症化しやすい因子を有している、かつPCRでCOVID-19陽性であることが確認できるものと考えます。

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✅まとめ✅ 地域治療を受けた患者において、COVID-19関連の臨床イベントに対するコルヒチンの効果は、統計的に有意ではなかった。PCRでCOVID-19陽性が確認された患者では、コルヒチンはプラセボと比較して、死亡及びCOVID-19による入院の発生率を低下させた。

根拠となった試験の概要

背景:COVID-19の合併症には過剰な炎症が関与していることを示唆するエビデンスがある。コルヒチンは痛風、心膜炎、冠状動脈疾患に有益な経口抗炎症薬である。我々は、COVID-19関連の死亡または入院の複合体に対するコルヒチンの効果を調査することを目的とした。

方法:本試験は、第3相ランダム化二重盲検適応プラセボ対照多施設共同試験である。本試験は、ブラジル、カナダ、ギリシャ、南アフリカ、スペイン、米国で行われ、モントリオール心臓病研究所が主導した。
PCR検査または臨床基準によりCOVID-19と診断され、病院で治療を受けていない40歳以上の患者で、少なくとも1つの高リスク特性を有する患者が対象となった。COVID-19の診断は、現地の検査機関で鼻咽頭スワブ検体を用いたPCR検査により行った。ランダム化リストは、マスクされていない生物統計学者によってコンピュータで作成され、マスクされたランダム化は中央で管理され、自動化されたインタラクティブウェブ応答システムを通じて電子的に行われた。割り付け順序は非層別化され、1:1の比率でブロック化され、ブロックサイズは6であった。
患者は、経口投与のコルヒチン(0.5mgを1日2回、3日間投与し、その後は1日1回、27日間投与)またはマッチングプラセボにランダムに割り付けられた。
有効性の主要評価項目は、死亡またはCOVID-19による入院の複合とした。試験終了時のバイタルステータスは97.9%の患者で確認できた。解析はintention-to-treatの原則に基づいて行われた。COLCORONA試験はClinicalTrials.gov(NCT04322682)に登録されており、新規参加者の募集は終了している。

調査結果:試験登録は2020年3月23日に開始され、2020年12月22日に完了した。合計 4,488例の患者(女性 53.9%、年齢中央値 54.0歳、IQR 47.0〜61.0)が登録され、患者 2,235例がコルヒチンに、2,253例がプラセボにランダム割り付けされた。
主要評価項目は、コルヒチン群では2,235例中104例(4.7%)、プラセボ群では2,253例中131例(5.8%)に発現した(オッズ比[OR] 0.79、95.1%CI 0.61〜1.03,p=0.081)。
PCRでCOVID-19陽性が確認された4,159例のうち、主要評価項目が発生したのは、コルヒチン群では2,075例中96例(4.6%)、プラセボ群では2,084例中126例(6.0%)であった(OR 0.75、0.57〜0.99、p=0.042)。
重篤な有害事象は、コルヒチン群2,195例中108例(4.9%)、プラセボ群2217例中139例(6.3%)に認められた(p=0.051)。肺炎はコルヒチン群2,195例中63例(2.9%)、プラセボ群2,217例中92例(4.1%)に認められた(p=0.021)。下痢はコルヒチン群2,195例中300例(13.7%)、プラセボ群2,217例中161例(7.3%)に認められた(p<0.0001)。

結果の解釈:強制的な診断検査を受けていない患者を含む地域治療を受けた患者において、COVID-19関連の臨床イベントに対するコルヒチンの効果は、統計的に有意ではなかった。PCRでCOVID-19が確認された患者では、コルヒチンはプラセボと比較して、死亡または入院の複合症状の発生率を低下させた。
市中で治療を受けている患者にCOVID-19の合併症を予防するための経口投与の治療法がないこと、PCRでCOVID-19が確認された患者にコルヒチンが有効であることを考えると、この安全で安価な抗炎症剤は、合併症のリスクがある患者への使用を検討することができるだろう。これらの考察にもかかわらず、PCR陽性の地域治療患者を対象とした他の研究で再現することが推奨される。

資金提供:ケベック州政府、ビル&メリンダ・ゲイツ財団、米国国立衛生研究所の国立心臓・肺・血液研究所、モントリオール心臓研究所財団、ニューヨーク大学グロスマン医学部、ルーディン・ファミリー財団、慈善家のソフィー・デマレ氏

引用文献

Colchicine for community-treated patients with COVID-19 (COLCORONA): a phase 3, randomised, double-blinded, adaptive, placebo-controlled, multicentre trial – PubMed
Jean-Claude Tardif et al. PMID: 34051877 PMCID: PMC8159193 DOI: 10.1016/S2213-2600(21)00222-8
Lancet Respir Med. 2021 May 27;S2213-2600(21)00222-8. doi: 10.1016/S2213-2600(21)00222-8. Online ahead of print.
— 続きを読む pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34051877/

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