心房細動患者における脳卒中後の早期アピキサバン使用による有効性・安全性はどのくらいですか?(Open-RCT; AREST試験; Stroke 2021)

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心房細動による急性虚血性脳卒中後にいつ抗凝固療法を開始すべきか?

心房細動による急性虚血性脳卒中後にいつ抗凝固療法を開始すべきかについては明らかとなっていません。

早期の抗凝固療法は脳梗塞の再発を予防しますが、心房細動に起因する脳梗塞は一般的に梗塞サイズが大きく出血性変化を起こしやすいため、抗凝固療法により出血性変化が助長される可能性があります。一方、後期の抗凝固療法は、出血性変化を防ぐことができますが、この時期の二次的な脳卒中リスクを高めることが報告されています。

早期投与と後期投与、それぞれにメリット・デメリットがあるため、抗凝固薬の投与タイミングについては結論が得られていません。

そこで今回は、脳卒中または一過性脳虚血発作(TIA)を有する心房細動患者において、アピキサバンを用いた早期の抗凝固療法と、それ以降の間隔でワルファリンを投与することを比較したランダム化比較試験の結果をご紹介します。

試験結果から明らかになったことは?

アピキサバン群とワルファリン群に1:1で割り付けられたオープンランダム化比較試験(Open-RCT)であるAREST試験において、アピキサバン群ではワルファリン群と比較して、脳卒中・TIA、死亡、致死性脳卒中、症候性出血、致死性脳卒中、虚血性脳卒中の再発、またはTIAの主要複合アウトカムの発生率が、統計的には同等であるが、一般的には数値的に低いことが明らかになりました。

アピキサバン群ワルファリン群P値
脳卒中・TIA14. 6%19.2%P=0.78
死亡4.9%8.5%P=0.68
致死性脳卒中2.4%8.5%P=0.37
症候性出血0%2.1%
致主要複合アウトカム
(致死性脳卒中、虚血性脳卒中の再発、またはTIA)
17.1%25.5%P=0.44

症状のある脳内出血は、ワルファリンで1件発生し、アピキサバンでは発生しませんでした。無症状の出血性変化は各群で5件発生しました。

本試験結果によれば、心房細動による急性虚血性脳卒中後の抗凝固薬投与タイミングによる有効性・安全性には大きな差がないことが明らかとなりました。しかし、脳卒中や死亡リスクなどの発生率については、有意差がないもののアピキサバン群で減少傾向です。

目標とするPT-INRにより異なりますが、出血リスクの高い患者においては、ワルファリンよりもアピキサバンの方が良いのかもしれません。続報を待ちたいと思います。

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✅まとめ✅ 心房細動による急性虚血性脳卒中後の抗凝固薬投与タイミングによる有効性・安全性には有意差が認められなかったが、ワルファリンよりもアピキサバンの方がアウトカム発生率は減少傾向であった

根拠となった論文の抄録

背景と目的:心房細動(AF)による急性虚血性脳卒中(AIS)後にいつ抗凝固療法を開始すべきかは不明である。早期の抗凝固療法は脳梗塞の再発を予防するが、心房細動に起因する脳梗塞は一般的に梗塞が大きく出血性変化を起こしやすいため、出血性変化を助長する可能性がある。
後期の抗凝固療法は、出血性変化を防ぐことができるが、この時期の二次的な脳卒中リスクを高める。我々の目的は、脳卒中または一過性脳虚血発作(TIA)を有する心房細動患者において、アピキサバンを用いた早期の抗凝固療法と、それ以降の間隔でワルファリンを投与することを比較することである。

方法:AREST(Apixaban for Early Prevention of Recurrent Embolic Stroke and Hemorrhagic Transformation)は、非盲検ランダム化対照試験で、アピキサバンとワルファリンを1:1の割合で投与することの安全性を比較した。

各群の投与タイミング
■アピキサバン:TIAでは0~3日目、小サイズのAIS(1.5cm未満)では3~5日目、中サイズのAIS(1.5cm以上、皮質領域を完全に除く)
■ワルファリン:TIA後1週間、AIS後2週間

結果:心房細動に対してワルファリンよりも直接経口抗凝固薬を推奨する国内ガイドラインに焦点を当てたアップデートの後、AREST試験は早々に終了したが、アピキサバンは脳卒中・TIA(14. 6% vs. 19.2%、P=0.78)、死亡(4.9% vs. 8.5%、P=0.68)、致死性脳卒中(2.4% vs. 8.5%、P=0.37)、症候性出血(0% vs. 2.1%)、致死性脳卒中、虚血性脳卒中の再発、またはTIAの主要複合アウトカム(17.1% vs. 25.5%、P=0.44)の発生率が、統計的には同等であるが、一般的には数値的に低いことが明らかになった。
症状のある脳内出血は、ワルファリンで1件発生し、アピキサバンでは発生しなかった。無症状の出血性変化は各群で5件発生した。

結論:心房細動によるTIA、小・中規模のAIS後に抗凝固療法を早期に開始しても、患者の安全性は損なわれないと考えられる。早期の抗凝固療法開始の有効性については、より大規模なピボタル試験で明らかにする必要がある。

引用文献

Early Apixaban Use Following Stroke in Patients With Atrial Fibrillation: Results of the AREST Trial
Arthur J Labovitz et al. PMID: 33626904 DOI: 10.1161/STROKEAHA.120.030042
Stroke. 2021 Apr;52(4):1164-1171. doi: 10.1161/STROKEAHA.120.030042. Epub 2021 Feb 25.
Registration: URL: https://www.clinicaltrials.gov/; Unique identifier: NCT02283294.

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