PCSK9 monoclonal antibodies for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease
Amand F Schmidt et al.
Cochrane Database Syst Rev. 2020 Oct 20;10:CD011748. doi: 10.1002/14651858.CD011748.pub3.
PMID: 33078867
DOI: 10.1002/14651858.CD011748.pub3
Trial registration: ClinicalTrials.gov NCT01764633 NCT01984424 NCT01813422 NCT02642159 NCT02585778 NCT02107898 NCT02289963 NCT01663402 NCT01854918 NCT02729025 NCT02207634 NCT02392559 NCT01624142 NCT02833844.
背景
低密度リポタンパク質-コレステロール（LDL-C）を低下させる効果的な薬物療法があるにもかかわらず、心血管疾患（CVD）は依然として死亡率と罹患率の重要な原因となっている。したがって、特に既存のLDL-C低下療法に反応しない、または服用できない人に対しては、追加的なLDL-C低下療法が正当化される可能性がある。
モノクローナル抗体（PCSK9阻害薬）は、プロ蛋白質変換酵素サブチリシン/ケキシン9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9）酵素を阻害することにより、LDL-CおよびCVDリスクを低下させる。
目的
一次予防および二次予防を目的としたプラセボまたは積極的治療と比較して、PCSK9阻害薬のCVD、全死亡率、心筋梗塞、脳卒中に対する効果を定量化する。
一次予防および二次予防を目的としたプラセボまたは積極的治療と比較して、インフルエンザ、高血圧、2 型糖尿病、がんの発症率に特に焦点を当てて、PCSK9阻害薬の安全性を定量化する。
検索方法
2019年12月にCENTRAL、MEDLINE、Embase、Web of Scienceを系統的に検索して研究を同定した。また、2020年8月にClinicalTrials.govおよびInternational Clinical Trials Registry Platformを検索し、含まれる研究のリファレンスリストをスクリーニングした。
これは、2017年に最初に公開されたレビューのアップデートである。
選定基準
24週間以上の追跡期間を有するすべての並行群間および多因子ランダム化比較試験（parallel-group/ factorial RCT）が対象となった。
データ収集と分析
2人のレビュー執筆者が独立してレビューを行い、データを抽出した。
データが入手可能な場合には、プール効果推定値を算出した。
エビデンスの確実性を評価するためにGRADEを使用し、「Summary of findings」の表に記載した。
主な結果
・参加者 60,997例のデータを有する研究 24件が含まれた。
・18件の試験ではアリロクマブに、6件の試験ではエボロクマブにランダム割り付けられた。すべての参加者が脂質低下治療またはライフスタイルのカウンセリングを受けていた。6件のアリロクマブ試験では積極的な治療の比較群が使用された（残りはプラセボが使用された）が、3件のエボロクマブの積極的な比較群が使用された。
アリロクマブ vs. プラセボ
・プラセボと比較したアリロクマブの効果は、以下の通り；
- CVDイベントのリスク減少：絶対リスク差（RD） -2％；オッズ比（OR）0.87、95％信頼区間（CI）0.80～0.94；10試験、23,868例；確実性の高いエビデンス
- 死亡リスクの減少：RD -1％；OR 0.83、95％CI 0.72～0.96；12試験、24,797例；確実性の高いエビデンス
- MIのリスク減少：RD -2％；OR 0.86、95％CI 0.79～0.94；9試験、23,352例；確実性の高いエビデンス
- 脳卒中のリスク減少：RD 0％；OR 0.73、95％CI 0.58～0.91；8試験、22,835例；確実性の高いエビデンス）
アリロクマブ vs. 積極的治療
・積極的治療と比較したアリロクマブの効果は、以下の通り；
- CVD：RD 1％；OR 1.37、95％CI 0.65～2.87；3試験、1,379例、確実性の低いエビデンス
- 死亡率：RD -1％；OR 0.51、95％CI 0.18～1.40；5試験、1,333例、確実性の高いエビデンス
- MI：RD 1％；OR 1.45、95％CI 0.64～3.28、5試験、1,734例、確実性の低いエビデンス
- 脳卒中：RD 1％未満；OR 0.85、95％CI 0.13～5.61、5試験、1,734例、確実性の低いエビデンス
エボロクマブ vs. プラセボ
・プラセボと比較したエボロクマブの効果は、以下の通り；
- CVD：RD -2％；OR 0.84、95％CI 0.78～0.91；3試験、29,432例、確実性の高いエビデンス
- 死亡率：RD 1％未満；OR 1.04、95％CI 0.91～1.19；3試験、29,432例、確実性の高いエビデンス
- MI：RD -1％；OR 0.72、95％CI 0.64～0.82；3試験、29,432例、確実性の高いエビデンス
- 脳卒中：RD -1％未満；OR 0.79、95％CI 0.65～0.94；2試験、28,531例、確実性の高いエビデンス
エボロクマブ vs. 積極的治療
・積極的治療と比較したエボロクマブの効果は、以下の通り；
- CVDイベント：RD -1％未満；OR 0.66、95％CI 0.14～3.04；1試験、218例、非常に確実性の低いエビデンス
- 死亡率：RD 1％未満；OR 0.43、95％CI 0.14～1.30；3試験、5,223例；非常に確実性の低いエビデンス
- MI：RD 1％未満；OR 0.66、95％CI 0.23～1.85；3試験、5,003例；非常に確実性の低いエビデンス
- 脳卒中に関するデータは不十分であった。
著者らの結論
エボロクマブとアリロクマブの臨床エンドポイント効果に関するエビデンスは高いと評価された。PCSK9モノクローナル抗体は、他の脂質低下薬を使用する資格がないかもしれない人や、従来の治療法では脂質の目標を達成できない人に処方するための強力なエビデンスベースがある。
積極的な治療と比較した場合のPCSK9阻害薬のエビデンスベースは非常に弱く（非常に確実性の低い、または確実性の低いエビデンス）、エボロクマブやアリロクマブが代替療法として効果的に使用されるかどうかは不明である。
関連して、利用可能な研究のほとんどは、CVDが確立しているか、またはすでに高リスクの患者を優先的に登録しており、低リスクから中リスクの設定でのエビデンスは最小限にとどまっている。
最後に、エボロクマブとアリロクマブの安全性に関するエビデンスは非常に限られている。現在のエビデンス合成では、有害なシグナルは示されていないが、そのようなシグナルを否定するエビデンスも示されていない。このことは、PCSK9阻害薬を処方する前に、代替の脂質低下治療を慎重に検討することを示唆している。
コメント
脂質異常症の治療において、現在ではスタチンが中心となっています。しかし、心血管リスクの高い患者、特に家族性高コレステロール血症の患者の心血管イベントの抑制においては、スタチンのみでは充分な脂質低下効果が得られないことが多いため、PCSK9モノクローナル抗体の使用が求められます。
したがって、PCSK9モノクローナル抗体を検証した試験においては、潜在的に心血管イベントのリスクが高い患者を対象にしていることが多く、それ以外の心血管イベントが低〜中等度リスクの脂質異常症の患者に対する効果については充分に検討されていません。
さて、本試験結果によれば、PCSK9モノクローナル抗体はプラセボと比較して、CVDイベント、死亡、MI、脳卒中リスク低下と関連していました。いずれの結果も確実性の高いエビデンスを有していました。一方、積極的治療と比較した場合、エビデンスの確実性は低く、効果推定値も1を跨いでいますので、積極的治療よりも優れているかは判断できません。そして、やはり試験対象となったのは心血管イベントのリスクが高い患者でした。
安全性については、有害なシグナルは認められていませんが、データが不足している可能性が高いと考えられます。まだまだ使用実績が充分とは言えないのではないでしょうか。
引き続き追っていきたいテーマです。
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