A systematic review on the efficacy and safety of IL-6 modulatory drugs in the treatment of COVID-19 patients
J Solis-García Del Pozo et al.
Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020 Jul;24(13):7475-7484. doi: 10.26355/eurrev_202007_21916.
PMID: 32706087
DOI: 10.26355/eurrev_202007_21916
背景
現在のCOVID-19（Coronavirus Dis-ease-2019）パンデミックは、2019年12月上旬に武漢（中国の湖北省）において、起源不明の肺炎に苦しむ患者群で初めて報告された。 臨床像の原因となったのは、これまでに同定されたことのないウイルスであった。これは、真正のSARS-CoV2とゲノム同一性の74.5％を共有しているため、重症急性呼吸器症候群（SARS）関連のコロナウイルスと考えられていた。 2002年にSARSを引き起こしたコロナウイルスとの類似性から、2019-nCoVまたはSARS-CoV-2と呼ばれていた。
COVID-19患者は、特異的なサイトカインプロファイルを示し、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-17、TNF、およびCCL23が顕著に増加している。IL-6は、自然免疫系と適応免疫系の両方に影響を与える炎症促進活性を持つ多動性サイトカインであり、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の患者では生存率が低いと予測される。COVID-19関連マクロファージ活性化症候群（MAS）におけるIL-6の関与を考慮する根拠は、フェリチンなどの生物化学的パラメータの変化、およびIL-6受容体（IL-6R）アンタゴニストの有効性を示すいくつかの予備的な報告に基づいている。IL-6の作用の生物学は複雑である。 このサイトカインは膜に固定されたIL-6受容体（IL-6R）に結合し、共受容体gp130は組織の恒常性および修復反応に関与している。 他の炎症性サイトカインと協働して、IL-6刺激は、T細胞の分化とB細胞刺激を促進するケモカインを放出するために内皮細胞を刺激する。 IL-6とCOVID-19の病態生理の間のリンクの証拠は、循環IL-6レベルがCOVID-19感染症の重症度に密接にリンクされているという証拠を示す最近のメタ分析の結果である。
SARS-CoV-2に対するいくつかの試みられた治療アプローチは、疾患の病態生理学におけるIL-6の関与に基づいている。このサイトカインは、その受容体（IL-6R）またはIL-6自体を標的とするモノクローナル抗体でブロックすることができる。 トシリズマブはヒト化抗IL-6Rモノクローナル抗体である。サリルマブは、完全ヒト化抗IL-6Rモノクローナル抗体であり、ゾルブル結合型と膜結合型の両方のIL-6Rを標的とし、シス型またはトランス型の両方のIL-6介在性炎症経路を阻害する。シルツキシマブもまた、完全ヒトIgG1モノクローナル抗体であり、この場合はIL-6そのものに対する抗体である。現在、トシリズマブ、サリルズマブ、シルツキシマブは、主に関節リウマチ、若年性特発性関節炎、キャッスルマン病の治療に利用されている。 これらのIL-6修飾薬は、COVID-19の管理のために提案されてきたが、これまでに発表された結果に関するすべての知見をまとめた研究はない。
したがって、我々の主な目的は、現在の科学文献の系統的レビューを行い、COVID-19患者に対しIL-6をベースとした薬剤で治療することで、症状が軽減されるか、あるいは全体的な疾患の進行が軽減されるかどうかを判断することである。
材料と方法
PubMed、Scopus、Web of Scienceのシステマティックレビューを以下の用語の検索戦略で実施した。
(COVID-19) OR (novel coronavirus 2019) OR (2019-nCoV) OR (SARS-CoV-2) AND (tocilizumab) OR (sarilum-ab) OR (siltuximab) OR (IL-6 antibodies)
検索対象は、2020年4月18日までとした。
言語、国、出版日に関するフィルターは導入していない。
進行中の臨床試験の検出を目的として、COVIDという用語を用いてClinicatrials.govの文献に検索を拡大した。
2人の著者（JSGとMFG）が独自にデータベースと臨床試験登録をスクリーニングし、最終的に関連情報を抽出した。
情報源の不一致や関連性に関する疑義は、他の著者2人（ENとJJ）との合意により解決した。
抗IL-6薬で治療された患者の経過に関する情報を提供しているすべての項目については、臨床試験、ランダム化されていないプロスペクティブまたはレトロスペクティブ研究、症例報告を含む情報を取り込んだ。
項目からは、以下のデータを抽出した：筆頭著者、研究の種類、研究に含まれた患者数、投与された抗IL-6療法、抗IL-6療法と比較したものを含む利用された他の治療法、および患者の変遷。
現在進行中の臨床試験については、抗IL-6薬を含む試験を選択した。
登録番号、患者の特徴、試験の種類、国、実施中の薬剤、抗IL-6療法と比較した代替療法、試験の主要アウトカム。
結果
・我々の検索戦略では、最初にPubMedエントリ30件、Web of Scienceエントリ28件、Scopusエントリ12件が得られた。
・重複（した研究）を除去した後、合計38本の論文が収集された。レビュー記事28件、編集者への手紙、またはオピニオン記事であり、2件は抗IL-6薬に焦点を当てたものではないため除外した。
・最終的には、症例シリーズ（2件）と症例報告（6件）を含む8件の論文を収集した。
・Luoらは、武漢で1月27日から3月5日までの間にトシリズマブで治療されたCOVID-19患者15例の症例シリーズを報告している。これらの患者の46.7％が重症であった。トシリズマブの投与量は1回80～600mgの範囲内であった。10例に単回投与し、そのうち8例にはメチルプレドニゾロンを追加投与した。単回投与された重症患者4例中3例が死亡し、生存した1例は病状が悪化した。10例の患者では臨床状態が安定したか、あるいは改善された。本研究の著者らは、トシリズマブは高IL-6（を有する患者）に有効な治療薬である可能性があるが、重症患者には1日1回以上の投与が必要であると結論付けている。
・Xuらは、重症または命に関わるCOVID-19と診断された21例を報告している。その21例のうち20例はトシリズマブ投与後2週間以内に回復して退院したが、有害事象は認められなかった。他にも、補助酸素の必要性、C反応性蛋白、末梢血中のリンパ球の割合などのパラメータは治療後に改善した。
・Di Giambenedettoらは、リアルタイムPCRでCOVID-19と診断され、急速な呼吸不全を発症して入院した患者3例のアウトカムを報告している。発表されたCOVID-19の単発症例6例は以下の通りである。
- 転移性多発性骨髄腫患者：トシリズマブ投与により良好な経過を示した
- 転移性肉腫性透明細胞腎癌を伴う患者：トシリズマブ投与により良好な経過を示した
- 重度のCOVID-19病変を有する血液透析中の慢性腎不全患者：トシリズマブ投与により良好な経過を示した
- トシリズマブ治療を受けていた全身性硬化症の患者さんが軽度のCOVID-19症候群に進行した
- 鎌状赤血球症と重度のCOVID-19肺炎の患者さんがトシリズマブ治療を受けて奏効した
- COVID-19肺炎の患者さんがトシリズマブ治療開始後にCT画像に良好な変化が認められた
・抗IL-6抗体を用いた現在進行中の臨床試験では、トシリズマブを用いた試験は8件、サリルズマブを用いた試験は5件、シルツキシマブを用いた試験は2件である。これらのうち2つの試験では、2種類の抗IL-6薬を異なる治療群で使用している。
専門家の意見
重症COVID-19患者において抗IL-6薬が有効であると考えられる背景には、病態生理学的な背景がある。しかし、我々の研究では、利用可能な臨床データが乏しく、症例数も少なく、臨床範囲が狭く特定のシナリオに限定されていることが明らかになった。このシステマティックレビューでは、トシリズマブ、サリルマブ、シルツキシマブを試験している進行中の臨床試験が存在することが示されている。一般的に、これらの薬剤は安全性に優れており、本来の適応であれば臨床的にも良好な忍容性を示している。しかし、トシリズマブについては、好中球減少、肝酵素上昇、脂質異常などの副作用が報告されている。薬物動態及び安全性を評価した研究が不足しているため、いずれの薬剤も重篤な肝不全・腎不全の場合には投与すべきではないことが明らかになっている。併発感染症に注意し、肝酵素上昇のある患者には特に注意を払う必要がある。COVID-19で発表されたこれらの薬剤の臨床経験は、記述的な報告や症例シリーズが少なく、非常に限られている。いくつかの症例シリーズのデータがあるにもかかわらず、比較対照群がないため、厳密なデータが得られるまではその解釈に限界がある。このような理由から、COVID-19におけるIL-6阻害薬の役割を評価するために進行中の臨床試験の結果は不可欠である。
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