強化血小板抑制治療は重症COVID-19および高凝固性患者の低酸素血症を改善できますか?(小規模・単施設の症例対照、概念実証試験; Pharmacol Res. 2020)

Enhanced platelet inhibition treatment improves hypoxemia in patients with severe Covid-19 and hypercoagulability. A case control, proof of concept study

Maurizio Viecca et al.

Pharmacol Res. 2020 Aug;158:104950. doi: 10.1016/j.phrs.2020.104950. Epub 2020 May 23.

PMID: 32450344

PMCID: PMC7244436

DOI: 10.1016/j.phrs.2020.104950

Keywords: Antiplatelet; Coagulation; Coronavirus; Covid-19; D-dimer; Respiratory failure.

背景・目的

重症コロナウイルス誘発性疾患2019(COVID-19)に罹患した患者は、しばしば肺胞の浸潤と内皮機能不全による低酸素血症を経験し、これは肺毛細血管における微小血栓の形成をもたらす。

低酸素血症と血栓促進性素因(prothrombotic diathesis)の両方が、より重篤な疾患および死亡リスクの増加と関連している。現在までのところ、この病態を治療するための具体的な適応は不足している。

本試験は、イタリアのミラノにあるL. Sacco大学病院の中間呼吸器ケア病棟で実施された単一施設、治験責任医師主導、人道的使用(compassionate use)、概念実証、症例対照、第IIb相試験(NCT04368377)である。

我々の目的は、抗血小板療法の投与が、高凝固能を有する重症COVID-19患者における動脈酸素化と臨床アウトカムに及ぼす影響を探ることであった。

方法

我々は、臨床検査でSARS-CoV-2感染が確認され、helmet型持続陽圧呼吸療法(CPAP)を必要とする重度の呼吸不全、両側性肺浸潤、D-ダイマーが正常値の上限の3倍以上であることが確認された血栓症状態の患者5例を連続して登録した。年齢、Dダイマー値、SOFAスコアをマッチさせた患者5例が対照群となった。

標準的なケアを超えて治療を受けた患者は、ボーラス注入として25μg/kgのtirofiban(糖蛋白GP IIb/IIIa阻害薬、抗血小板薬)を受け、48時間、毎分0.15μg/kgの連続注入が続いた。Tirofibanの前に、患者はアセチルサリチル酸250mgの輸液とクロピドグレル300mgの経口投与を受けた。両方とも1日用量75mgで30日間継続した。

入院期間中は、フォンダパリンクス(アリクストラ®️)2.5mg/日皮下投与が行われた。すべての対照群は、現地の標準手術手順に従って予防的または治療用量のヘパリンを投与されていた。

結果

・治療を受けた患者は、治療後24時間後、48時間後、7日後のA-a O2勾配の平均値(SD)が-32.6 mmHg(61.9、P = 0.154)、-52.4 mmHg(59.4、P = 0.016)、-151.1 mmHg(56.6、P = 0.011; P = 0.047 vs. 対照群)と一貫して減少した。

・PaO2/FiO2比は、24時間後、48時間後および7日後にそれぞれ52mmHg(50、P = 0.172)、64mmHg(47、P = 0.040)および112mmHg(51、P = 0.036)増加した。

・1例を除くすべての患者は、3日後にCPAPからの離脱に成功した。これは対照群では認められなかった。

・重大な有害事象は観察されなかった。

結論

抗血小板療法は重度の呼吸不全を有するCOVID-19患者の換気/灌流比の改善に有効である可能性がある。肺毛細血管における血栓形成の予防・阻害、および巨核球の機能や血小板の癒着を調節することで効果が持続する可能性があると考えられる。これらの結果を確認するためには、ランダム化臨床試験が早急に必要である。

✅まとめ✅ 重度COVID-19患者に対する抗血小板療法は、換気/灌流比の改善に有効である可能性がある

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