Antibody Tests for Identification of Current and Past Infection With SARS-CoV-2
Jonathan J Deeks et al.
Cochrane Database Syst Rev. 2020 Jun 25;6:CD013652. doi: 10.1002/14651858.CD013652.
PMID: 32584464
DOI: 10.1002/14651858.CD013652
背景
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）ウイルスとそれに伴うCOVID-19パンデミックは、診断上の重要な課題を提示している。 現在の感染を特定したり、感染を除外したり、ケアのエスカレーションが必要な人を特定したり、過去の感染や免疫反応を検査したりするために、いくつかの診断戦略が利用可能である。 SARS-CoV-2に対する抗体の存在を検出する血清検査は、SARS-CoV-2の過去の感染を特定することを目的としており、現在の感染の有無を確認するのに役立つ可能性がある。
目的
地域社会やプライマリーケアまたはセカンダリーケアに来院した患者が SARS-CoV-2 感染症に罹患しているかどうか、または以前に SARS-CoV-2 感染症に罹患したことがあるかどうかを判定するための抗体検査の診断精度、および血清有病率調査に使用するための抗体検査の精度を評価すること。
検索方法
Cochrane COVID-19 Study Registerとベルン大学のCOVID-19 Living Evidence Databaseで電子検索を行った。
このデータベースはPubMedとEmbaseからの公開論文とmedRxivとbioRxivからのプレプリントで毎日更新されている。また、COVID-19の出版物のリポジトリもチェックした。 言語制限は適用しなかった。
2020年4月27日までの本レビューの反復検索を行った。
選定基準
我々は、現在または過去にSARS-CoV-2感染が疑われる患者を対象とした抗体検査（酵素結合免疫吸着アッセイ、化学発光イムノアッセイ、ラテラルフローアッセイを含む）を評価したあらゆるデザインの検査精度に関する研究、または検査を感染のスクリーニングに使用した研究を含めた。
また、SARS-CoV-2 感染が知られている患者。または知られていない患者を対象とした研究も含まれていた。
SARS-CoV-2 の有無を定義するためのすべての基準（逆転写ポリメラーゼ連鎖反応検査（RT-PCR）および臨床診断基準を含む）を含めた。
データ収集および解析
QUADAS-2 ツールを用いて、研究のバイアスの可能性と適用可能性を評価した。 2×2分割表データを抽出し、ペアフォレストプロットを用いて各抗体（または抗体の組み合わせ）の感度と特異度を提示した。
症状発症後の時間で層別化し、必要に応じてランダム効果ロジスティック回帰を用いてデータをプールした。
利用可能なデータを検査メーカー別に集計した。
感度と特異度の推定値の不確実性を95％信頼区間（CI）を用いて示した。
主な結果
・研究コホート54件、15,976検体を報告する出版物57報を対象としたが、そのうち8,526検体はSARS-CoV-2感染例からのものであった。
・研究はアジア（n=38）、ヨーロッパ（n=15）、米国および中国（n=1）で実施された。 我々は、市販検査25種と多数の社内アッセイからデータを同定したが、これはFoundation for Innovative Diagnosticsによってリストアップされた抗体アッセイ279種のごく一部であった。
・対象となった研究の半数以上（n=28）はプレプリントとしてしか入手できなかった。 バイアスリスクや適用可能性に懸念があった。共通の問題点は、多群デザインの使用（n=29）、COVID-19症例のみを含めること（n=19）、指標検査（n=49）と参照標準（n=29）の盲検化の欠如（n=49）、差動検証（n=22）、参加者数、特徴、研究の除外に関する明確さの欠如（n=47）であった。 ほとんどの研究（n=44）では、COVID-19感染が疑われるか確認されたために入院した人のみを対象としていた。 無症状の参加者のみを対象とした研究はなかった。3分の2の研究（n=33）では、RT-PCRの結果のみに基づいてCOVID-19の症例を定義しており、RT-PCRの結果が偽陰性である可能性を無視していた。検査の特定を省略することで、研究所見を選択的に公表している証拠が観察された（n=5）。
・症状発症後の異なる期間（すべての標的抗体で0％から100％の範囲）に集約された結果について、IgA、IgM、IgG抗体、またはそれらの組み合わせの感度にかなりの不均一性が観察された。 このようにして、症状発症後の時間帯別に層別化した研究38件をレビューの主な結果とした。
・各週の各研究でデータを提供した個人の数は少なく、通常、同じグループの患者を経時的に追跡しているわけではない。 IgG、IgM、IgA、総抗体、IgG/IgMのプールされた結果は、すべて症状発症から1週間目に低い感度を示し（すべて30.1％未満）、2週間目に上昇し、3週間目に最高値に達した。IgG/IgMの組み合わせは、1～7日で30.1％（95％CI 21.4～40.7）、8～14日で72.2％（95％CI 63.5～79.5）、15～21日で91.4％（95％CI 87.0～94.4）の感度を示した。 3週間を超えた精度の推定値は、サンプルサイズが小さく、研究数が少ないことに基づいている。21～35日目のIgG/IgMのプール感度は96.0％（95％CI 90.6～98.3）であった。 症状発症後35日を超えた検査の感度を推定する研究は不十分である。 概要特異度（研究35件の報告）はすべての標的抗体について98％を超え、信頼区間は2％以上の幅はなかった。
・COVID-19が疑われ、除外された場合には偽陽性がより一般的だったが、数は少なく、その差は偶然に予想される範囲内だった。有病率を50％と仮定した場合、これは呼吸器症状を呈したことのある医療従事者に可能性があると考えられる値で、症状発症後15～21日目にIgG/IgM検査を受けた1,000例中43例（28～65例）が見逃し、7例（3～14例）が偽陽性になると予想される。有病率が20％の場合、高リスク環境下での調査では、検査を受けた1,000例中17例（11～26例）が見逃され、10例（5～22例）が偽陽性となる。有病率が5％と低かった場合、全国調査では、1,000例中4例（3～7例）が見逃し、12例（6～27例）が偽陽性であった。
・解析の結果、アッセイタイプ間の感度の差はわずかであったが、方法論的な懸念とデータがまばらであったため、検査ブランド間の比較ができなかった。
著者らの結論
抗体検査の感度は、症状発症から最初の1週間ではCOVID-19の診断に主要な役割を果たすには低すぎるが、RT-PCR検査が陰性であったり、検査が行われなかったりした後に発症した患者では、他の検査を補完する役割を果たす可能性がある。抗体検査は、症状発症後15日以上経過してから使用すれば、SARS-CoV-2の以前の感染を検出するために有用な役割を持つ可能性が高い。しかし、抗体の上昇期間は現在のところ不明であり、症状発症後35日を超えたデータは非常に少ないことがわかった。したがって、公衆衛生管理を目的とした血清有病率調査におけるこれらの検査の有用性については不明である。
高いバイアスリスクと適用可能性に関する懸念から、臨床ケアで使用される場合の検査精度は、含まれている研究で報告されているよりも低くなる可能性が高い。感度は主に入院患者を対象に評価されているため、軽度で無症状のCOVID-19疾患で見られる低い抗体レベルを検出できるかどうかは不明である。COVID-19検査の精度に関する研究の設計、実施、報告にはかなりの改善が必要です。 研究では、症状発症からの時間別に感度のデータを報告しなければならない。COVID-19陽性でRT-PCR陰性の症例は、世界保健機関（WHO）および中国国家衛生委員会（CDC）の症例定義に従って、RT-PCRが確認された症例と同様に含めるべきである。今回の調査では、利用可能な検査のごく一部からしかデータを得ることができなかったため、選択的な報告を防ぐために、検査評価のすべての結果がパブリックドメインで利用可能であることを確保するための対策が必要である。これは動きの速い分野であり、我々はこの生きたシステマティックレビューの継続的な更新を計画している。
コメント
SARS-CoV-2に対する抗体検査の精度についてコクランレビューが実施されました。
さて、試験結果によれば、IgG、IgM、IgA、総抗体、IgG/IgMのプールされた感度は、すべて症状発症から1週目に低い値（すべて30.1％未満）を示しました。感度は2週目で上昇し、3週目で最高値に達しました。また、IgG/IgMの感度については、1～7日で30.1％（95％CI 21.4～40.7）、8～14日で72.2％（95％CI 63.5～79.5）、15～21日で91.4％（95％CI 87.0～94.4）、21～35日目のIgG/IgMのプール感度は96.0％（95％CI 90.6～98.3）でした。 ただし、3週目以降のデータ数は少ないため、結果の信頼性は高くないようです。一方、プールされた特異度（研究35件の報告）はすべての標的抗体について98％を超えていました。
ただし、プレプリントの結果が含まれているため、結果が覆る可能性は充分にあります。
ここからは個人的見解ですが、PCR検査にしろ、抗体検査にしろ、やや検査の結果が重要視され過ぎている気がします。結果の陽性・陰性、つまり白か黒かだけが注目され、精度について議論されることは少ないように思います。検査の目的は次の対応を決定するためであると考えます。したがって、検査結果に一喜一憂する意味はないと言えますが、一喜一憂してしまうのもまたヒトの性でしょうか。
本来、白と黒の間には幅広い灰色が存在しています。この灰色の部分について、どう解釈するかが肝要であると考えます。また、その解釈の仕方に専門性が現れると考えます。
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