Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer
N Engl J Med. 2020 Apr 28. doi: 10.1056/NEJMoa1911440.
PMID: 32343890
Funded by AstraZeneca and Merck Sharp & Dohme
PROfound ClinicalTrials.gov number, NCT02987543.
背景
DNA修復に関与する遺伝子の複数の機能低下がある。前立腺癌およびその他の癌患者においては、相同組換え修復を含む DNA 修復に関与する遺伝子の複数の機能喪失変化が、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（PARP）阻害に対する反応と関連している。
方法
我々は、新しいホルモン剤（エンザルタミドやアビラテロンなど）を投与中に病勢が進行した転移性去勢抵抗性前立腺がん患者を対象に、PARP阻害薬オラパリブを評価するランダム化非盲検第3相試験を実施した。
すべての男性は、相同組換え修復に直接的または間接的な役割を持つ、あらかじめ指定された遺伝子に修飾的な変化を有していた。
・コホートA（245人）はBRCA1、BRCA2、またはATMに少なくとも1つの変異を有していた
・コホートB（142人）は、腫瘍組織からプロスペクティブかつ集中的に決定された他の事前に指定された12遺伝子のいずれかに変異を有していた
患者は、オラパリブ、または医師が選択したエンザルタミドまたはアビラテロン（対照）の投与を受ける群に2：1の比率でランダムに割り付けられた。
主要エンドポイントは、盲検化された独立した中央レビューによると、コホートAのイメージングベースの無増悪生存期間であった。
結果
・コホートAでは、画像診断による無増悪生存期間が対照群よりもオラパリブ群の方が有意に長かった。
★画像診断による無増悪生存期間（中央値） = 7.4ヵ月 vs. 3.6ヵ月
★増悪または死亡のハザード比 = 0.34；95％信頼区間 0.25～0.47；P＜0.001
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・確認された客観的奏効率および疼痛進行までの時間に関しても有意な有益性が認められた。
・コホートAの全生存期間（中央値）は、オラパリブ群で18.5カ月、対照群で15.1カ月であった。
・対照群では、進行した患者において81％がオラパリブの投与（クロスオーバー）を受けていた。
・全集団（コホートAとB）において、画像診断に基づく無増悪生存期間においてもオラパリブの有意な効果が認められた。
・オラパリブを投与された患者では、貧血と吐き気が主な副作用であった。
結論
エンザルタミドまたはアビラテロンの投与中に病勢が進行し、相同組換え修復に関与する遺伝子に変化があった転移性去勢抵抗性前立腺がんの男性において、オラパリブは、エンザルタミドまたはアビラテロンよりも無増悪生存期間が長く、奏効率および患者が報告するエンドポイントの測定値が良好であった。
コメント
オラパリブ（リムパーザ®️）の適応*は、2020年5月時点で卵巣がん、再発卵巣がん、再発乳がんです。
*正確な適応症：白金系抗悪性腫瘍剤感受性の再発卵巣癌における維持療法BRCA遺伝子、変異陽性の卵巣癌における初回化学療法後の維持療法がん化学療法歴のあるBRCA遺伝子、変異陽性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌
オラパリブはPARP（PARP1およびPARP2）を阻害し、腫瘍細胞の増殖を抑えます。そして、前立腺がんにおいても、PARPが関与しているようです。
さて、本試験では、転移性去勢抵抗性の前立腺がん患者を対象にしています。対照群としてはエンザルタミド（イクスタンジ®️）またはアビラテロン（ザイティガ®️）を使用した患者を設定しています。
試験結果によると、コホートA（BRCA1、BRCA2、またはATMに少なくとも1つの変異を有していた患者）では、画像診断による無増悪生存期間を有意に延長しました。増悪または死亡においてもハザード比は有意に低かったとのこと（HR =0.34；95％信頼区間 0.25～0.47）。
論文は有料であるため判断できませんが、OSについては統計解析されていないようです。それでも、差があるように思いますが（オラパリブ群で18.5カ月、対照群で15.1カ月）、対象患者はコホートAについてのみですので、BRCA1、BRCA2、またはATMに少なくとも1つの変異がある患者においては、既存治療に比べて有益かもしれません。他に気になるのは、クロスオーバしている点ですね。詳細を知りたいところ。
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