中和モノクローナル抗体はCOVID-19入院患者に対しても有効なのか？
COVID-19で入院した患者（以下、入院患者）に対する有効な治療法を見つけることは、依然として重要な優先事項です。レムデシビル、副腎皮質ホルモン、その他の抗炎症剤は、COVID-19で入院した患者の一部で有効性が確認されています（PMID: 33283207、PMID: 32678530、PMID: 33306283）。しかし、COVID-19による罹患率および死亡率は依然として高く、重症のCOVID-19患者に対するより効果的な治療法の開発が急務となっています。 SARS-CoV-2を標的とする中和モノクローナル抗体療法は、軽度のCOVID-19の外来患者において、ウイルス量の減少を促進し、疾患の進行リスクを低減します（PMID: 33332778、PMID: 33475701、GSK、Eli Lilly、Regeneron、Vir Biotechnology、Brii Biosciences）。米国国立衛生研究所（NIH）は、COVID-19入院患者を対象に抗ウイルス療法を迅速に試験するため、第3次ACTIV-3（Accelerating COVID-19 Therapeutic Inter-ventions and Vaccines platform）を設立しました（Preprint）。
最初のACTIV-3試験では、中和モノクローナル抗体であるbamlanivimabは、この環境では臨床的な有効性を示さないことが報告されました（PMID: 33356051）。 そこで、Bamlanivimabをプラットフォーム試験から除外し、異なるSARS-CoV-2エピトープを標的とする2種類の中和モノクローナル抗体療法、ソトロビマブ（VIR-7831; Vir Biotechnology and GlaxoSmithKline）および抗体カクテル療法としてBRII-196（Amubarvimab）およびBRII-198（Romlusevimab）（BRII-196 + BRII-198; Brii Biosciences）を加え、臨床試験が実施されましたので、そのTICO試験の結果をご紹介します。
ソトロビマブとBRII-196 + BRII-198は、いずれもSARS-CoV-2の複製を強力に阻害する治験中のヒト中和IgGモノクローナル抗体で、COVID-19外来患者の死亡または入院に至る疾患の進行を抑制する効果が認められています（GSK、Brii Biosciences、PMID: 33319649）。
ソトロビマブは、SARS-CoVの生存者から得られたもので、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体結合モチーフの外側にあるSARS-CoVおよびSARS-CoV-2のスパイクタンパク質の保存性の高いエピトープと強固に結合します。ソトロビマブは、Fcエフェクター機能を維持しながら肺への浸透性と半減期を高めるために、フラグメント結晶化可能（Fc）ドメインに2つのアミノ酸の修飾（Met428LeuおよびAsn434Ser）が施されています（PMID: 32422645、preprint）。
BRII-196とBRII-198は、COVID-19の生存者から分離された2つのモノクローナル抗体で、SARS-CoV-2スパイクタンパク質の異なるエピトープと相補的に結合します（PMID: 32454513）。BRII-196とBRII-198のFc領域は、半減期を延長し、Fc-γ受容体への結合親和性を低下させるために、3つのアミノ酸修飾（Met252Tyr、Ser254Thr、Thr256Glu）を施し、抗体依存性増強の可能性を低減する目的で操作されています。ここでは、COVID-19で入院した成人を対象に、sotrovimabとプラセボ、BRII-196とBRII-198とプラセボを比較したACTIV-3試験の結果について報告します。
試験結果から明らかになったことは？
2020年12月16日から2021年3月1日の間に、546例の患者が登録され、ソトロビマブ（n=184）、BRII-196＋BRII-198（183例）、またはプラセボ（179例）にランダムに割り付けられましたが、そのうち536例が割り付けられた試験薬の一部または全部を投与されました（ソトロビマブ 182例、BRII-196＋BRII-198 176例、またはプラセボ 178例。年齢中央値60歳（IQR 50〜72）、女性228例（43％）、男性308例（57％））。この時点で、中間的な無益性分析に基づき、登録が中止されました。
5日目では、ソトロビマブ群、BRII-196＋BRII-198群のいずれも、肺スケールのいずれにおいてもプラセボ群より有意に良好な転帰が示されませんでした（調整オッズ比 ソトロビマブ 1.07［95％CI 0.74〜1.56］、BRII-196+BRII-198 0.98 [95%CI 0.67〜1.43]）、また肺+合併症スケール（ソトロビマブ 1.08 [0.74〜1.58]；BRII-196 + BRII-198 1.00 [0.68〜1.46] ）においても、プラセボ群に比べ有意に良好な転帰を示せませんでした。
| 90日目までの持続的な臨床的回復 | 調整済み罹患率比 （95％CI） | |
| ソトロビマブ群 | 160例（88％） | 1.12 （0.91〜1.37） |
| BRII-196＋BRII-198群 | 155例（88％） | 1.08 （0.88〜1.32） |
| プラセボ群 | 151例（85％） | – |
90日目までの持続的な臨床的回復は、プラセボ群151例（85％）に対し、ソトロビマブ群160例（88％）（調整済み罹患率比 1.12［95％CI 0.91〜1.37］）、BRII-196＋BRII-198群155例（88％［1.08］0.88〜1.32］）で確認されました。
90日目までの安全性の複合結果は、プラセボ群48例（27％）、ソトロビマブ群42例（23％）、BRII-196＋BRII-198群45例（26％）で達成されました。90日目までの死亡例はプラセボ群13例（7％）、ソトロビマブ群14例（8％）、BRII-196＋BRII-198群15例（9％）でした。
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COVID-19に対する中和モノクローナル抗体の効果について検証が行われています。これまでに、いくつかのモノクローナル抗体が重症化リスクの高い非入院COVID-19患者に対して承認されています。一方で、入院患者に対する使用は承認されていません。
さて、本試験結果によれば、COVID-19で入院した成人の臨床転帰を改善する効果は、プラセボと比較して、ソトロビマブ群、BRII-196（Amubarvimab）＋BRII-198（Romlusevimab）群のいずれにも認められませんでした。対象は、12日以内にCOVID-19の症状を呈し、COVID-19の急性期医療で入院した成人です。モノクローナル抗体を用いた治療は、ウイルス増加のフェーズにおいて早期に使用すること（5〜7日以内）が求められていますので、投与タイミングが遅い患者が多かった可能性があります。
入院・非入院という区分よりも、重症化リスクの高いCOVID-19患者に対して、どのくらい早期に投与できるかが重要であると考えられます。
✅まとめ✅ 12日以内にCOVID-19で入院した成人の臨床転帰を改善する効果は、ソトロビマブ群、BRII-196（Amubarvimab）＋BRII-198（Romlusevimab）群のいずれにも認めなかった。
根拠となった試験の抄録
背景：COVID-19で入院した成人（以下、入院患者）に対する2種類の中和モノクローナル抗体療法（ソトロビマブ［Vir Biotechnology、GlaxoSmithKline］、BRII-196＋BRII-198［Brii Biosciences］）の有効性と安全性を評価することを目的とした。
方法：この多国籍二重盲検ランダム化プラセボ対照臨床試験（Therapeutics for Inpatients with COVID-19［TICO］）では、米国、デンマーク、スイス、ポーランドの43病院でCOVID-19で入院した成人（18歳以上）を対象に募集を行いました。患者は、実験室で確認されたSARS-CoV-2感染とCOVID-19の症状が最長12日間続いた場合に対象となった。Webベースのアプリケーションを使用して、参加者は標準治療に加えて、ソトロビマブ 500mg、ソトロビマブのマッチングプラセボ、BRII-196 1000mg + BRII-198 1000mg、BRII-196 + BRII-198のマッチングプラセボに、試験サイトの薬局によって層別化してランダムに割り当てられた（2:1:2:1）。各試験薬は単回投与で60分かけて静脈内投与された。同時投与されたプラセボ群もプールして解析した。
主要評価項目は、臨床的回復の持続時間とし、ランダム化後90日目まで、病院から退院し、14 日間連続で自宅で過ごすと定義した。無益性の中間解析は、COVID-19の肺の状態と肺外合併症を測定する5日目の2つの7分類順序転帰尺度に基づいて行われた。
安全性の評価項目は、ランダム化後90日目までの死亡、重篤な有害事象、臓器不全、重篤な重複感染の複合とした。
有効性と安全性のアウトカムは、ランダムに割り付けられた患者のうち、試験を開始したすべての患者と定義される修正intention-to-treat集団で評価された。
本試験はClinicalTrials.gov（NCT04501978）に登録されている。
知見：2020年12月16日から2021年3月1日の間に、546例の患者が登録され、ソトロビマブ（n=184）、BRII-196＋BRII-198（183例）、またはプラセボ（179例）にランダムに割り付けられたが、そのうち536例が割り付けられた試験薬の一部または全部を投与されました（ソトロビマブ 182例、BRII-196＋BRII-198 176例、またはプラセボ 178例。年齢中央値60歳（IQR 50〜72）、女性228例（43％）、男性308例（57％））。この時点で、中間的な無益性分析に基づき、登録が中止された。
5日目では、ソトロビマブ群、BRII-196＋BRII-198群のいずれも、肺スケールのいずれにおいてもプラセボ群より有意に良好な転帰のオッズが高かった（調整オッズ比 ソトロビマブ 1.07［95％CI 0.74〜1.56］、BRII-196+BRII-198 0.98 [95%CI 0.67〜1.43]）、または肺+合併症スケール（ソトロビマブ 1.08 [0.74〜1.58]；BRII-196 + BRII-198 1.00 [0.68〜1.46] ）において、プラセボ群に比べ有意に良好な転帰を示した。90日目までの持続的な臨床的回復は、プラセボ群151例（85％）に対し、ソトロビマブ群160例（88％）（調整済み罹患率比 1.12［95％CI 0.91〜1.37］）、BRII-196＋BRII-198群155例（88％［1.08］0.88〜1.32］）で確認された。
90日目までの安全性の複合結果は、プラセボ群48例（27％）、ソトロビマブ群42例（23％）、BRII-196＋BRII-198群45例（26％）で達成された。90日目までの死亡例はプラセボ群13例（7％）、ソトロビマブ群14例（8％）、BRII-196＋BRII-198群15例（9％）であった。
結果の解釈：COVID-19で入院した成人の臨床転帰を改善する効果は、ソトロビマブ群、BRII-196（Amubarvimab）＋BRII-198（Romlusevimab）群のいずれにも認められなかった。
資金提供：米国国立衛生研究所、Operation Warp Speed。
引用文献
Efficacy and safety of two neutralising monoclonal antibody therapies, sotrovimab and BRII-196 plus BRII-198, for adults hospitalised with COVID-19 (TICO): a randomised controlled trial
ACTIV-3/Therapeutics for Inpatients with COVID-19 (TICO) Study Group
Lancet Infect Dis. 2021 Dec 23;S1473-3099(21)00751-9. doi: 10.1016/S1473-3099(21)00751-9. Online ahead of print.
— 続きを読む pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34953520/
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