慢性糖尿病性足潰瘍に対する新規マクロファージ（M1/M2型）制御薬の効果は？
下肢切断の約80％は、慢性糖尿病性足潰瘍（DFU）が先行しており、医療費や支出の負担が大きいとされています（PMID: 30243804、PMID: 26804367）。現在、臨床現場で行われているDFUの治療は、デブリードメント（潰瘍に固着した壊死組織や痂皮、潰瘍とその周囲の角化物などを感染コントロールを目的に除去すること）、オフロード（創傷部位の免荷）、感染対策、ドレッシングによる湿潤環境の維持などの局所的な創傷ケアが中心であり（PMID: 29377202、PMID: 29559450）、DFUが悪化した場合には、成長因子、組織工学製品、高気圧酸素、陰圧創傷治療などの補助的な治療が行われています（PMID: 31848923）。組織の修復や抗炎症剤の使用を中心とした現在の治療法は、DFUの治癒や進行の抑制に役立つ可能性がありますが、これらの治療法のほとんどは、臨床的なエビデンスが充分に得られておらず、「糖尿病性足部に関する国際ワーキンググループ（International Working Group on the Diabetic Foot）」では日常的な治療として推奨されていません（PMID: 31916377）。さらに、（下肢）切断件数が毎年増加していることからも、治療法の改善が求められていると考えられます（PMID: 30409811）。
糖尿病性足潰瘍は、治療に対するアドヒアランスの低さ、潰瘍の重症度、潰瘍の位置と期間、血管の状態、糖化ヘモグロビン（HbA1c）値のコントロール、喫煙習慣、腎機能障害など、複数のリスク要因の存在によって引き起こされるため、ほとんどの場合、病理学的に複雑です（PMID: 25069580、PMID: 32547145）。これらの要因により、この生命を脅かすフレイル疾患に取り組むための新規かつ効果的な介入が臨床的に必要とされています。
蓄積された科学的エビデンスによると、DFUではマクロファージの表現型を標的とすることが効果的な治療法である可能性が示されました。ON101（ワンネスバイオテック株式会社提供、旧研究コードWH-1）は2つの有効成分で構成されており、マクロファージのM1とM2のバランスを調整することで治療効果を発揮します（PMID: 32547145、PMID: 22693530、PMID: 27043511、PMID: 30233358、PMID: 31191313、PMID: 27279066）。
この2つの有効成分（Plectranthus amboinicusの抽出物から得られたPA-F4、Centella asiaticaの抽出物から得られたS1）は、創傷治癒において重要な薬理作用を有することが報告されています（PMID: 22693530、PMID: 27043511、PMID: 30233358）。
48件のin vitroおよびin vivo試験を経て、M1:M2マクロファージ比率の調節に相乗効果をもたらす2つの成分を定義し、独自処方でクリームベースに配合されたのがON101です。ON101の成分の1つであるPA-F4は、NLRP3を介したインフラマソーム経路と、その下流にあるインターロイキン1βやインターロイキン6などの炎症性サイトカインの産生を抑制することで、M1マクロファージを有意に減衰させ（PMID: 31191313）、炎症段階を停止させます。一方、S1は、コラーゲン合成を増加させることでM2マクロファージを活性化し、線維芽細胞の増殖とケラチノサイトの移動を促進することが報告されています（PMID: 27279066、PMID: 24399761）。さらにON101は、糖尿病、肥満、脂質異常症のモデルであるdb/dbマウスにおいて、炎症性のM1マクロファージ活性を低下させ、顆粒球コロニー刺激因子を介したM2極性化によりM2マクロファージ集団を充実させることで、潰瘍の状態を炎症期から増殖期、リモデリング期へと変化させ、効率的に創傷治癒を促進することが示されました（補足2のeFigure 1）。
今回は、糖尿病性足潰瘍患者の創傷治癒に対する新規マクロファージ制御薬ON101の効果を検証した多施設共同第Ⅲ相ランダム化臨床試験の結果をご紹介します。
試験結果から明らかになったことは？
Ful Analysis Set（FAS）解析では、Wagnerグレード1または2のDFU（平均[SD]潰瘍面積 4.8[4.4]cm2）を有する236例の適格患者（男性 175例[74.2％]、平均[SD]年齢 57.0[10.9]歳、平均[SD]糖化ヘモグロビン値 8.1％[1.6％]）が、ON101クリーム（n＝122）または吸収性ドレッシング（n＝114）のいずれかを16週間投与する群にランダムに割り付けられました。
16週間の治療期間中、FASに含まれる完全治癒の発生率は、ON101群で74例（60.7%）、比較群で40例（35.1%）でした。
☆差 25.6%、オッズ比 2.84、95%CI 1.66〜4.84；P<0.001
治療上の緊急有害事象は、ON101群で合計7件（5.7%）発生したのに対し、比較対象群では5件（4.4%）発生しました。治療に関連した重篤な有害事象は、ON101群では発生せず、比較対象群では1件（0.9%）でした。
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新規マクロファージ（M1/M2型）制御薬であるON101の開発が進んでいます。下肢切断の約80％は、慢性糖尿病性足潰瘍（DFU）が先行しており、さらに治療満足度が低いことからアンメットニーズが高い領域であると考えられます。
さて、本試験結果によれば、16週間の完全治癒の発生率は、吸収性ドレッシングと比較して、ON101で有意に高いことが示されました。絶対差は25.6%であり、16週間のNNTは4と、かなり治療効果の高い値です。
有害事象については、群間差が認められていませんが、より長期間使用した場合の影響については不明であり、さらに新規の作用機序であることから少なくとも52週間以上の安全性検証が待たれます。
今後の試験結果に期待。
✅まとめ✅ 糖尿病性足潰瘍患者において、新規マクロファージ制御薬ON101クリームは、吸収性ドレッシングと比較して、16週間後の治癒効果が優れていた。
根拠となった試験の抄録
試験の重要性：糖尿病性足潰瘍（DFU）の治癒遅延は、M1/M2型マクロファージの調節不全が原因であることが知られており、これらのマクロファージタイプのバランスを回復させることが治癒に重要な役割を果たす。しかし、M1/M2型マクロファージを調節するための薬剤は、大規模なランダム化臨床試験ではまだ検討されていない。
試験の目的：DFUの治療において、ON101クリームの局所適用と吸収性ドレッシング（Hydrofiber；ConvaTec Ltd）の使用を比較すること。
試験デザイン、設定および参加者：2012年11月23日から2020年5月11日まで、米国、中国、台湾の臨床・医療施設21施設において、多施設共同、評価者盲検、第Ⅲ相ランダム化臨床試験を実施した。
1～25cm2のDFUが4週間以上存在し、Wagnerのグレードが1または2である適格な患者を、ON101または対照の吸収性ドレッシングを投与する群に1：1でランダムに割り付けた。
介入の内容：ON101を1日2回塗布するか、吸収性ドレッシングを1日1回または週2～3回交換して16週間投与し、12週間後に追跡調査を行った。
主要アウトカムと測定方法：主要評価項目は、治療期間中の連続した 2 回の受診時に、完全な再上皮化と定義される完全治癒の発生率であり、ランダム化後のデータが収集されたすべての参加者の完全解析セット（FAS）で評価した。安全性については、有害事象の発生率、臨床検査値、バイタルサインなどを評価した。
結果：FASでは、Wagnerグレード1または2のDFU（平均[SD]潰瘍面積 4.8[4.4]cm2）を有する236例の適格患者（男性 175例[74.2％]、平均[SD]年齢 57.0[10.9]歳、平均[SD]糖化ヘモグロビン値 8.1％[1.6％]）が、ON101クリーム（n＝122）または吸収性ドレッシング（n＝114）のいずれかを16週間投与する群にランダムに割り付けられた。
16週間の治療期間中、FASに含まれる完全治癒の発生率は、ON101群で74例（60.7%）、比較群で40例（35.1%）であった（差 25.6%、オッズ比 2.84、95%CI 1.66〜4.84；P<0.001）。治療上の緊急有害事象は、ON101群で合計7件（5.7%）発生したのに対し、比較対象群では5件（4.4%）発生した。治療に関連した重篤な有害事象は、ON101群では発生せず、比較対象群では1件（0.9%）であった。
結論と関連性：本多施設共同ランダム化臨床試験において、ON101はDFUの治療において吸収性ドレッシング単独よりも優れた治癒効果を示し、DFU関連の危険因子（糖化ヘモグロビン値9％以上、潰瘍面積5cm2以上、DFU期間6ヵ月以上）を有する患者を含むすべての患者において一貫した有効性を示した。
試験の登録 臨床試験登録：ClinicalTrials.gov Identifier, NCT01898923
追加情報：Wagner分類
| Wagner分類 | PMID: 17280936 |
| Grade 0 | 潰瘍治癒後ないし発症前 |
| Grade 1 | 表在性潰瘍：皮膚全層に及ぶが皮下までは達しない |
| Grade 2 | 腱や筋まで達するが骨に達しない潰瘍で膿瘍形成も認めない |
| Grade 3 | より深部まで達して蜂窩織炎や膿瘍形成を認める潰瘍で，しばしば骨髄炎を伴う |
| Grade 4 | 限局性（前足部）の壊疽 |
| Grade 5 | 足部の大部分（3 分の 2 以上）に及ぶ壊疽 |
引用文献
Effect of a Novel Macrophage-Regulating Drug on Wound Healing in Patients With Diabetic Foot Ulcers: A Randomized Clinical Trial
Yu-Yao Huang et al. PMID: 34477854 DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2021.22607
JAMA Netw Open. 2021 Sep 1;4(9):e2122607. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.22607.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34477854/
引用文献
【SGLT2阻害薬使用によるフルニエ壊疽リスクはどのくらいですか？（RCTのメタ解析; Diabetes Obes Metab. 2019）】
【ジャディアンス®️使用による壊疽性筋膜炎（フルニエ壊疽）Case Report（Diabet Med. 2017）】
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