- 添付文書上、テリパラチド（フォルテオ®️）は2年しか使えない
- 臨床試験1：Teriparatide Did Not Increase Adult Osteosarcoma Incidence in a 15-Year US Postmarketing Surveillance Study（Osteosarcoma Surveillance試験）
- 臨床試験2：Assessing the incidence of osteosarcoma among teriparatide users based on Medicare Part D and US State Cancer Registry Data
- 臨床試験3：Long-term cancer surveillance: results from the Forteo Patient Registry Surveillance Study
- コメント
- ✅まとめ✅ テリパラチド（フォルテオ®️）の市販後調査の結果によれば、10ヵ月〜15年の使用による骨肉腫リスクの増加は認められなかった。
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添付文書上、テリパラチド（フォルテオ®️）は2年しか使えない
以前の記事で触れましたが、テリパラチド（フォルテオ®️）は2年しか使用できません。この理由は、ヒトで2年以上使用した場合のデータがないこと、小動物で安全性に懸念が示されたためです。詳細については以下のリンク先をご覧ください。
（【症例検討】なぜフォルテオ®は２年間しか使えないのか？その理由は？）
この2年間縛りについては海外でも同様でした。しかし、米国FDAは2020年11月16日、Forteo（テリパラチド）の添付文書について、以下のようないくつかの更新を承認しました。以下、一部抜粋；
- 骨肉腫に関する枠付き警告の削除
- 骨折リスクが高い状態が続いている、または高リスクとなった患者において、より長期間の治療を可能にするための用法・用量の変更
- 高カルシウム血症および高カルシウム血症障害に関する既存の警告に、カルシフィラキシーを含む皮膚石灰化のリスクの追加
- 添付文書の新しい推奨治療期間の項には、患者が生涯にわたって2年超フォルテオを使用することは、骨折のリスクが高い状態が継続している、または高リスクとなった場合にのみ検討すべきであると記載されている。これまでの治療期間の項目では、フォルテオの安全性と有効性は2年以上の治療では評価されていないとされていた。
つまり米国では、患者背景によりテリパラチドを2年以上使用できるようになった、ということです。この添付文書改定の根拠としては、市販後の安全性データが得られたためです。そこで今回は、テリパラチドの安全性について検証した試験の結果をご紹介します。
臨床試験1：Teriparatide Did Not Increase Adult Osteosarcoma Incidence in a 15-Year US Postmarketing Surveillance Study（Osteosarcoma Surveillance試験）
J Bone Miner Res. 2021 Feb;36(2):244-251. doi: 10.1002/jbmr.4188. Epub 2020 Oct 13.
— 続きを読む pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32990990/
結果：15年間のサーベイランス期間中にテリパラチド治療による骨肉腫の発生リスクは、標準化罹患率として0.72（90％CI 0.20～1.86）であり、疫学的な発生リスクと同様であった。
試験の抄録：骨肉腫サーベイランス研究（Osteosarcoma Surveillance Study）は、骨粗鬆症治療薬であるテリパラチドと骨肉腫との関連性の可能性をモニターするために、2003年に米国で開始された。骨肉腫は、米国の40歳以上の成人において、年間100万人当たり約2.5例のバックグラウンドで発生している。2003年から2016年の間に骨肉腫と診断された患者の24％（1,173例）について面接が行われ、診断前にテリパラチドを使用したという報告が3件確認された。背景の発生率に基づき、テリパラチド治療を受けた患者の骨肉腫症例の予想数は4.17例であった。観察された3例から、標準化罹患率は0.72（90％信頼区間［CI］ 0.20～1.86）であった。人口統計学的特性は、インタビューを受けた患者と受けていない患者で類似していた。骨粗鬆症治療薬の服用については、自己申告とカルテ記録の一致率が90％以上であった。インタビューを受けた患者の平均年齢は61歳で、53％が男性、84％が白人、5％がヒスパニックであった。骨肉腫コホートにおける骨肉腫発症の危険因子と疑われるものの有病率は、放射線被曝歴で19％、骨ページェット病歴で4％であった。これらの結果から、15年間のサーベイランス期間中にテリパラチドの使用に関連して発生した骨肉腫の発生率は、骨肉腫のバックグラウンド発生率に基づいて予想されるものと変わらないことが示された。
臨床試験2：Assessing the incidence of osteosarcoma among teriparatide users based on Medicare Part D and US State Cancer Registry Data
Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2020 Dec;29(12):1616-1626. doi: 10.1002/pds.5103. Epub 2020 Sep 7.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32894794/
結果：テリパラチドコホートでは骨肉腫の症例は観察されなかった。比較対象コホートの発生率は、65歳以上の成人における背景発生率と一致していた。罹患率比は0.0（95％CI 0.0～3.2）であった。
試験の抄録：前臨床試験において、テリパラチドはラットの骨肉腫の発生率を用量依存的に増加させた。本研究では、テリパラチドによる治療を受けた65歳以上の患者とマッチさせた比較対象コホートとの間で、骨肉腫の発生率を比較した。この集団ベースの比較コホート研究では、メディケアパートDの処方箋請求により特定されたテリパラチド使用者と年齢、性別、郵便番号、充填された処方箋の請求日、調剤された固有の治療クラスの数に基づいて、最大4人の比較対象者の曝露情報を照合した。全体として、テリパラチドコホートの患者153,316例と比較対象コホートの患者613,247例が、26の州のがん登録から得られた811の骨肉腫症例にリンクされた（2007～2014年に診断された65歳以上の米国患者の68％）。コホートのサブセットについて分析したところ、既知の骨肉腫の危険因子とCharlson comorbidity indexについてバランスが取れていた。テリパラチド治療の平均期間は10ヵ月だった。テリパラチドコホートでは骨肉腫の症例は観察されなかった。比較対象コホートの発生率は、65歳以上の成人における背景発生率と一致していた。罹患率比は0.0（95％CI 0.0～3.2）であった。65歳以上の米国の患者において、テリパラチドによる治療を受けた患者の骨肉腫の発生率は、他の薬剤による治療を受けた患者の骨肉腫の発生率の0～3.2倍であった。骨肉腫の発生率が低いことを考えると、この範囲の効果は、骨肉腫リスクの絶対的な増加が大きいことと矛盾している。
臨床試験3：Long-term cancer surveillance: results from the Forteo Patient Registry Surveillance Study
Osteoporos Int. 2021 Apr;32(4):645-651. doi: 10.1007/s00198-020-05718-0. Epub 2020 Nov 5.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33151378/
結果：フォルテオ患者登録（Forteo Patient Registry）では、テリパラチドによる治療を受け、2009年から2019年の間に登録された米国の患者における骨肉腫の発生率を推定した。登録された患者に骨肉腫の発症例は認められず、粗発生率は0例/100万人・年（95％CI 0～10.2）であった。
試験の抄録：テリパラチド（Forteo）による治療を受けた患者における骨肉腫の発生率を推定するために、前向きで任意のForteo Patient Registryを行った。テリパラチドを処方され、Forteo Patient Registry 2009～2019年に登録された米国成人の情報を、毎年（2010～2019年）参加している州のがん登録のデータとリンクさせ、標準化されたリンケージアルゴリズムを用いて骨肉腫の発症例を特定した。テリパラチドへの曝露は、テリパラチドの投与開始時期とリンケージを完了するために必要な人口統計を含む自己申告データから確認した。2009年1月1日以降に診断された骨肉腫の症例は、参加した州のがん登録で特定された。骨肉腫の発生について、観察された症例の背景率（3例/100万人・年）で調整した予想症例数に対する粗発生率（IR）および標準化発生率比（SIR）、ならびに対応する95％CIを、観察された人の時間の累積量を死亡率で調整することにより算出した。登録患者75,247例（累積人・年 361,763例）のデータが、参加した42州のがん登録（米国人口の93％をカバー）のそれぞれにリンクされ、骨肉腫6,180例の情報が含まれていた。登録後の骨肉腫の発症例との一致は認められなかった。100万人年あたりの粗IRは0（95％CI 0～10.2）例、SIRは0（95％CI 0～3.0）例であった。登録参加した患者の骨肉腫の発生率について結論を出すことは、患者の追跡期間が予想よりも短く、症例が確認されなかったことから、限られたものとなった。
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海外においてもテリパラチド（フォルテオ®️）による骨肉腫リスクについては、関心が高いようです。最大で15年間のサーベイランス研究の結果によれば、テリパラチド使用と骨肉腫リスクに関連性は認められませんでした。
日本において、フォルテオ®️は保険適応上2年しか使用できません。この部分については変わりません。しかし、臨床試験の結果によれば、安全性の懸念は払拭されていますので今後、添付文書の改訂等が行われる可能性は高いと考えられます。
✅まとめ✅ テリパラチド（フォルテオ®️）の市販後調査の結果によれば、10ヵ月〜15年の使用による骨肉腫リスクの増加は認められなかった。
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