非重症・重症コロナウイルス疾患の治療 2019年：エビデンスに基づくガイドライン（Lancet 2020）

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Treatment of patients with nonsevere and severe coronavirus disease 2019: an evidence-based guideline

Zhikang Ye et al.

CMAJ. 2020 Apr 29;cmaj.200648. doi: 10.1503/cmaj.200648. Online ahead of print.

PMID: 32350002

DOI: 10.1503/cmaj.200648

キーポイント

  • コロナウイルス疾患2019（COVID-19）の治療に関する利用可能なエビデンスは、間接的なもの（インフルエンザ、重症急性呼吸器症候群、中東呼吸器症候群の研究から）、またはCOVID-19患者を対象としたいくつかの観察研究やランダム化比較試験から得られたものであり、サンプルサイズや厳密さに限界があり、弱い推奨しかできない。
  • 介入の避けられない副作用を考えると、ガイドラインパネル（患者2名のパートナーを含む）は、有益性に関する非常に質の低いエビデンスしか得られない場合、つまり不確実性が非常に大きい場合には、ほとんどの患者は治療を断るだろうと推測した。
  • パネルは、間接的なエビデンスに基づいて、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）患者におけるコルチコステロイドの使用という、治療を支持する弱い推奨を行っただけであった。
  • パネルは、ARDSのない患者におけるコルチコステロイドの使用、回復期血漿の使用、COVID-19の潜在的な治療法として示唆されているいくつかの抗ウイルス薬に対する弱い推奨を行った。
  • 候補となる介入の利点とリスクを確立するためには、厳格なランダム化試験が早急に必要とされている。

2020年3月11日、世界保健機関（WHO）はコロナウイルス病2019（COVID-19）をパンデミックと宣言した。COVID-19の世界的な広がりは、人間の健康に対する深遠な脅威を表している。

COVID-19の患者は、主に発熱、咳、および筋肉痛または疲労を呈し、時に初期症状として主に胃腸症状を呈する。少数の患者は重度の肺炎に進行し、約15％の患者は急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を特徴とする重症化し、約50％の死亡率と関連している。

COVID-19による健康被害の甚大さから、臨床医や患者は、進行を抑え、死亡率を防ぎ、回復を早めることができる介入を切望しているのは当然である。このような切望が、専門家、規制当局、著名な政治家が、治療の潜在的な利益について過度に悲観的に評価し、潜在的な有害性を過小評価していることを助長しているのかもしれない。

有効性が確立されていない薬物の使用は、社会的信頼を損ない、不必要な害をもたらし、決定的な答えを提供する可能性のある調査を危うくし、真に有益な介入から資源を奪いかねない。COVID-19患者の治療に関するエビデンスに基づくガイドラインは、非常に注目されているが確立されていない治療法の過剰使用を避けるための一つの戦略を提供している。

したがって、我々は、重症あるいは重症でないCOVID-19患者とコルチコステロイドの使用についてはARDS患者の両方に焦点を当てたエビデンスに基づいたガイドラインを作成した。我々のガイドライン作成プロセスは、広く採用されているGRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation）手法を用いて、証拠の質を評価し、推奨の強さを評価するなど、信頼できるガイドラインの基準に従った。 COVID-19患者を登録した研究からのエビデンスが少ないことが予想されるため、推奨事項は直接的なエビデンスと関連性のある間接的なエビデンスの両方に依存している。

対象範囲

本ガイドラインの対象者は医療従事者である。本ガイドラインでは、副腎皮質ステロイド、回復期血漿療法、抗ウイルス薬の3つのカテゴリーの介入が含まれている。COVID-19の非重症患者、重症患者、副腎皮質ステロイドの場合はARDSを有する患者におけるこれらの介入の使用については、これらのグループ間でベネフィットのバランスが異なる可能性があるため、我々はこれらの介入の使用を取り上げている。例えば、非重症COVID-19患者の死亡率は1/1,000、重症患者の死亡率は100/1,000以上と推定されており、重症COVID-19の方が重要な効果が期待できる可能性が高いと考えられている。

我々が定義している重症COVID-19肺炎の定義はWHOの定義に従っている：

  • 発熱または呼吸器感染症の疑いがあり、それに加えて以下の条件のうち1つを含む
    • 呼吸数が30呼吸/分以上
    • 重度の呼吸窮迫
    • 室内空気中のパルスオキシメータ（SpO2）で測定した動脈性酸素飽和度が93％以下である
  • 最良のエビデンスによると、このような患者の約85％はARDSのように重症化することはないとされている。

我々は、臨床医が重症でないCOVID-19の患者に回復期血漿の使用を検討することはないと予想しているため、今回の介入では重症のCOVID-19の患者のみを対象とした。同様に、臨床医は重症ではない感染症患者ではコルチコステロイドを考慮する可能性は低いと考えられる。したがって、コルチコステロイドの使用に対処するために、我々は重症COVID-19とARDSを有する患者に焦点を当てた。

推奨事項

ボックス1は推奨事項をまとめたものである。我々は、ある治療法（ARDSを伴う重度のCOVID-19におけるコルチコステロイド）に賛成する1つの弱い勧告を行い、本ガイドラインに含まれる他の治療法の使用に対して弱い勧告を行った。

ボックス1. 推奨のまとめ

  • 重症コロナウイルス疾患2019（COVID-19）および急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の患者にコルチコステロイドを使用することを推奨する（弱い推奨）。
    • 関連するランダム化比較試験では、コルチコステロイドの薬剤、投与量、投与期間にばらつきがあった。メチルプレドニゾロン40mgを10日間静脈内投与することは、我々のパネルのクリティカルケア臨床医が使用している1つの合理的なレジメンである。
  • 我々は、ARDSを持たない重度のCOVID-19患者にはコルチコステロイドを使用しないことを提案する（弱い推奨）。
    • 臨床医がARDSを持たない患者にコルチコステロイドを使用することを選択した場合、短期間の低用量のコルチコステロイドの使用は毒性の可能性を減少させるかもしれない。
  • 重度のCOVID-19を有する患者では、回復期血漿を使用しないことを提案する（弱い推奨）。
  • 非重症のCOVID-19患者では、リバビリン、ユミフェノビル、ファビピラビル、ロピナビル・リトナビル、ヒドロキシクロロキン、インターフェロン-α、インターフェロン-βを使用しないことを推奨する（弱い推奨）。
  • 重度のCOVID-19患者では、リバビリン、ユミフェノビル、ファビピラビル、ロピナビル-リトナビル、ヒドロキシクロロキン、インターフェロン-α、インターフェロン-βを使用しないことを推奨する（弱い推奨）。

コルチコステロイド

重度のCOVID-19、ARDS患者にはコルチコステロイドの使用を推奨する（弱い推奨）。

コメント：関連するランダム化比較試験（RCT）では、コルチコステロイドの薬剤、用量、期間にばらつきがあった。メチルプレドニゾロン40mgを10日間静脈内投与することは、我々のパネルに参加している重篤な臨床医によって使用されている1つの合理的なレジメンである。

  • 直接的な証拠
    • 重度のCOVID-19およびARDS患者を対象とした観察研究1件において、メチルプレドニゾロンの投与は死亡リスクを低下させた（調整後ハザード比[HR] 0.41、95％信頼区間[CI] 0.20～0.83；非常に質の低いエビデンス）。（www.cmaj.ca/lookup/suppl/doi:10.1503/cmaj.200648/-/DC1 で入手可能）
  • 間接的証拠
    • ウイルス性感染症、細菌性感染症、非感染性の原因を含むARDSの原因となる様々な病態にコルチコステロイドを投与する生物学的根拠は同様であり、炎症性カスケードとそれに続く肺胞炎の影響を受けて呼吸困難に陥ることに関連している。RCT7件におけるARDS患者851例からのエビデンスは、コルチコステロイドの使用が死亡率の低下につながることを示唆しており、COVID-19患者に適用すると、死亡率が17.3％（95％信頼区間-27.8％～-4.3％；質の低いエビデンス）減少する可能性があることを示唆している。
  • コルチコステロイドは機械換気の期間を4日以上短縮する可能性がある（質の低いエビデンス）が、集中治療室（ICU）での滞在期間および入院期間に及ぼすコルチコステロイドの影響については非常に不確実である。
  • コルチコステロイドは重篤な高血糖イベントを8.1％増加させる可能性があり（質の低いエビデンス）、消化管出血および神経筋力低下にはほとんどまたは全く影響を与えない可能性があり（質の低いエビデンス）、細菌重複感染（super-infection）にはおそらくではあるが、ほとんどまたは全く影響を与えない可能性がある（中等度の質のエビデンス）
  • 根拠
    • 重度のCOVID-19およびARDS患者におけるコルチコステロイドの使用は、重要な転帰である死亡率を大幅に減少させる可能性がある。副腎皮質ステロイドの短期使用の害は限定的である。患者の価値観や嗜好に関する我々の推論に基づいて、我々はコルチコステロイドを支持する弱い推奨を行った。

ARDSを持たない重度のCOVID-19患者にはコルチコステロイドを使用しないことを提案した（弱い推奨）。

コメント：臨床家がARDSを持たない患者にコルチコステロイドを使用することを選択した場合、短時間のコルチコステロイドの低用量投与は毒性の可能性を減少させる可能性がある。

  • 直接的な証拠
    • 重度のCOVID-19患者331例を含むコホート研究2件からの非常に質の低いエビデンスが、コルチコステロイドを投与しない場合と比較して死亡率を増加させる可能性を提起した（HR 2.30、95％CI 1.00～5.29）；これらの研究11件のうち1件はプレプリントである。
  • 間接的な証拠
    • 観察研究2件における重症急性呼吸器症候群（SARS）患者6,129例からの非常に質の低いエビデンスにより、コルチコステロイドが死亡率を低下させる可能性があることが示唆されている。観察研究1件における中東呼吸器症候群（MERS）患者290例のエビデンスもまた、コルチコステロイドが死亡率を減少させる可能性を示唆しているが、ここでもエビデンスの質は非常に低い。SARSとMERSからのエビデンスは、コルチコステロイドがコロナウイルスリボ核酸（RNA）のクリアランスを遅らせる可能性があるという非常に質の低いエビデンスを提供している。
  • 観察研究11件におけるインフルエンザ患者8,530例からの非常に質の低いエビデンスは、コルチコステロイドが死亡率を増加させる可能性を提起している。コルチコステロイドが重症化と機械的換気の必要性を増加させる可能性がある（非常に質の低いエビデンス）。
  • RCT13件における市中肺炎患者2,034例の非常に質の低いエビデンスから、コルチコステロイドが死亡率を減少させる可能性がある可能性が提起されている。コルチコステロイドは機械換気の必要性を10.4％（95％信頼区間 -13.8％～ -4.3％；質の低いエビデンス）減少させる可能性があるが、非常に質の低いエビデンスでは、ICU滞在期間、入院期間、機械換気の持続時間が減少する可能性があるとされている。コルチコステロイドはおそらく重篤な高血糖イベントを5.7％増加させ（0.18％～15.3％；質の低いエビデンス）、神経精神医学的イベントと細菌重複感染（super-infection）イベントを増加させる可能性がある（質の低いエビデンス）。コルチコステロイドは消化管出血にはほとんど影響を及ぼさないか、あるいは全く影響を及ぼさない可能性がある（質の低いエビデンス）。
  • 根拠
    • ICU外の重症COVID-19患者では、コルチコステロイドの有益性はARDS患者よりも低い。死亡率に関する間接的なエビデンスは非常に質が低く、SARS、MERS、インフルエンザ、市中肺炎の間で一貫性がなかった。質の低いエビデンスは、コルチコステロイドが短期的に使用された場合には、中程度の害があることを示唆している。この文脈では、どのような有益性も非常に不確実であるため、患者の価値観および嗜好に関する我々の推論は、ARDSを持たない重度のCOVID-19患者におけるコルチコステロイドの使用を弱く推奨することを決定している。

回復期血漿

重度のCOVID-19患者には回復期血漿を使用しないことを推奨する（弱い推奨）。

  • 間接的証拠
    • 観察研究1件におけるSARS患者40例からの非常に質の低いエビデンスにより、回復期血漿が死亡率を減少させる可能性がある可能性が示唆されている（www.cmaj.ca/lookup/suppl/doi:10.1503/cmaj.200648/-/DC1 で入手可能）。
  • インフルエンザ患者572例を対象としたRCT4件では、回復期血漿が死亡率にほとんど影響を与えず、回復を早める上でわずかな利益をもたらす可能性があり、入院期間と機械換気の持続時間を短縮する可能性があることを示唆する非常に質の低いエビデンスが得られている。回復期血漿の使用は、重篤な有害事象の発生率にほとんど差がないか、あるいは全く差がない可能性がある（-1.2％、95％CI -3.5％～2.3％；質の低いエビデンス）。
  • 根拠
    • 非常に質の低いエビデンスにより、回復期血漿は重要な転帰において何らかの有益性があり、安全である可能性が示唆された。回復期血漿の調製および投与に関連する資源を考えると、その使用を支持する証拠は不十分である。

抗ウイルス剤

非重症COVID-19患者にはリバビリン、ユミフェノビル（アルビドール）、ファビピラビル、ロピナビル・リトナビル、ヒドロキシクロロキン、インターフェロン-α、インターフェロン-βを使用しないことを推奨する（弱い推奨）。

非重症COVID-19患者におけるCOVID-19による死亡の可能性は極めて低い（1/1,000の範囲）ため、このような患者では抗ウイルス薬が死亡率にほとんど影響を及ぼさないことを確信している。

ウミフェノビルとロピナビル・リトナビルのRCT21では、非重症COVID-19患者における咳、発熱、重症化への進行など、他の関連する転帰が報告されているが、このRCTにはウミフェノビル投与患者23例とロピナビル・リトナビル投与患者28例のみが含まれており、信頼区間が広すぎてエビデンスが不確かなものとなっている（www.cmaj.ca/lookup/suppl/doi:10.1503/cmaj.200648 で入手可能）。混合性疾患のCOVID-19患者120例を対象とした観察研究1件では、ロピナビル-リトナビルが23日目のウイルスクリアランスを増加させる可能性があるという非常に質の低いエビデンスが示されている。

インターフェロン-αに関しては、重症度混合型COVID-19患者70例を対象とした観察研究では、ユミフェノビル療法にインターフェロン-αを追加しても、ユミフェノビル単独に比べてウイルスクリアランスまでの時間や入院期間に影響を与えない可能性があるという非常に質の低いエビデンスが示されている。非重症COVID-19患者におけるインターフェロン-βまたはリバビリンの有益性や有害性に関するエビデンスは公表されていない。

ファビピラビルに関しては、混合重症COVID-19患者236例を対象としたRCTでは、ユミフェノビルと比較して7日目の回復率が高くなる可能性が示唆されているが、バイアス、不正確さ、間接性のリスクがあるため、非常に質の低いエビデンスしか得られていない。他の薬剤については、重症ではない患者の症状改善効果の転帰は得られていない。

有害性に目を向けると、インターフェロン-αの研究では症候性の有害性は取り上げられていない。ウミフェノビルの副作用に関するエビデンスは非常に質が低く、ファビピラビルの副作用に関するエビデンスも質が低い。ロピナビル-リトナビルのRCTでは、この薬剤の併用により下痢（6％）、吐き気（9.5％）、嘔吐（6.3％）が増加したという中程度の質のエビデンスが示されている。

ヒドロキシクロロキンのエビデンスは、重症化していないCOVID-19の患者240例を対象としたRCT3件に由来する。重大なバイアスのリスク（盲検化の欠如）、不正確さ（信頼区間が広い）および間接性（介入群と対照群の両方に他の薬剤が含まれており、ヒドロキシクロロキンの効果に関する推論が制限されていた）のため、これらの研究では、以下の効果に関する非常に質の低いエビデンスが提供された。ウイルスクリアランスに対する効果はほとんどないか、発熱の持続時間のわずかな短縮、非重症から重症への進行はほとんどないか、および7日目の回復に対する効果はほとんどないか、または全くない。 ヒドロキシクロロキンは患者の約10％に下痢を引き起こす可能性がある（質の低い証拠）。非常に質の低いエビデンスでは、頭痛、発疹、吐き気、嘔吐、目のかすみが増加する可能性があることを示唆している。

  • 根拠
    • 死亡率が非常に低いため、抗ウイルス薬は重症ではない患者の死亡率を有意に低下させることはできない。リバビリンとロピナビル・リトナビルでは評価できるほどの害があるという証拠があり、他の薬剤では副作用に関する不確実性が高いため、どの薬剤でも対症療法の有益性を示す説得力のある証拠はない。これらの薬剤をRCTで研究する努力をすべきである。

ここまでのすべての薬剤について、パネルはコンセンサスに達した。ヒドロキシクロロキンについては、重症ではないCOVID-19患者において、発疹、吐き気、嘔吐が増加する可能性があるが、有益性は示唆されなかった。ヒドロキシクロロキンについては、パネルメンバー15名が本剤に対する弱い推奨に投票し、3名が推奨しないに投票し、7名のパネルメンバーは知的競合があり投票しなかった。

重症COVID-19患者には、リバビリン、ウミフェノビル、ファビピラビル、ロピナビル・リトナビル、ヒドロキシクロロキン、インターフェロン-α、インターフェロン-βを使用しないことを推奨する（弱推奨）。

  • 間接的なエビデンス
    • 非COVID-19コロナウイルス（SARSとMERS）におけるリバビリンとインターフェロンの観察研究12,32-34は、死亡率の減少を示唆する点推定値を提供しているが、信頼区間は非常に広く、死亡率の増加も含まれており、全体的にエビデンスの質は非常に低い（付録3）22。
  • 直接的な証拠
    • 重症COVID-19病におけるリバビリンやインターフェロン-βについては、直接的なエビデンスはない。インターフェロン-αについては、前節で紹介したように、観察研究24では、この薬剤がウイルスクリアランスまでの時間や入院期間にほとんど影響を及ぼさないか、あるいは全く影響を及ぼさないという非常に質の低いエビデンスが得られている。

ウミフェノビルについて、唯一のRCTは重症ではないCOVID-19の患者23例を登録したものであり、（重症ではない患者からの間接的な証拠に加えて）すべてのアウトカムの信頼区間が広すぎて参考にならない。

ファビピラビルについては、前節でロピナビル-リトナビルと比較してウイルスクリアランスが増加しているという非常に質の低いエビデンスを指摘した。インフルエンザ患者386例を対象としたロピナビル・リトナビルのRCTでは、ロピナビルが下痢を引き起こさないことが示唆されている（このRCTの結果はまだ発表されていない）。

RCT1件の重症COVID-19患者199例からのエビデンスは、ロピナビル-リトナビルが死亡率を2.4％（95％CI -5.7％～3.1％）、ICU滞在期間を5日（95％CI -9～0）、入院期間を1日（95％CI -2～0）短縮させる可能性を示唆しているが、95％信頼区間を考えると、結果には効果がない可能性が含まれている（すべて質の低いエビデンスであり、不正確さとバイアスのリスクからのもの）。我々は、ロピナビル-リトナビルで下痢（6％）、吐き気（9.5％）、嘔吐（6.3％）が増加したという中程度の質の高い証拠を発見した。前節で紹介したように、混合重症度COVID-19患者120例を対象とした観察研究1件は、ロピナビル-リトナビルが23日目にウイルスクリアランスを増加させる可能性があるという非常に質の低い証拠を提供している。観察研究2件（プレプリント）における重症COVID-19患者181例および混合重症患者255例の非常に質の低いエビデンスは、ヒドロキシクロロキンが死亡率および機械換気の必要性を増加させる可能性を提起している。

  • 根拠
    • 非常に質の低いエビデンスにより、リバビリン、ユミフェノビル、ファビピラビル、インターフェロン-α、インターフェロン-βは、重症COVID-19患者の死亡率にほとんど、または全く有益性がない可能性が提起された。また、重症患者におけるこれらの薬剤の安全性についても非常に不確実である。

パネルは、これまでに述べた抗ウイルス薬に関するすべての推奨事項についてコンセンサスに達した。しかし、前述のようにロピナビル-リトナビルについては、RCT1件で死亡率の低下が示唆されたものの、95％CI（-5.7％〜3.1％）では死亡率が3.1％上昇しており、オープンラベルのためバイアスのリスクが高い試験であった。同様に、ICUおよび入院期間の短縮の推定値に関する95％CIには効果がなく、エビデンスは全体的に質が低かった。不確実性と下痢（最良推定値6％）、吐き気（9.0％）、嘔吐（6.4％）の増加の可能性を考慮すると、パネルはロピナビル-リトナビルの使用に対して弱い勧告を行った。最終的には、パネルメンバー14名がこの薬剤の併用に反対することに投票し、6名が賛成したが、パネルメンバー5名は知的競合があり投票しなかった。

重度のCOVID-19患者では、観察研究2件により、ヒドロキシクロロキンが死亡率や機械換気の必要性を高める可能性が指摘された。最終的には、パネルメンバー15名がこの薬剤に対する弱い推奨に投票し、3名が推奨しないに投票し、7名のメンバーが知的対抗関心を持ち投票しなかった。

方法

グループの構成とプロセス

ガイドライン運営委員会は、ガイドライン委員長（G.G.）、プロジェクトリーダー（Z.Y.）、COVID-19治験責任医師・臨床専門家（B.D.）、アカデミックファーマシスト治験責任医師（S.Z.）、クリティカルケア専門医師・方法論者（B.R.）の5名で構成された。ガイドライン運営委員会の主な役割は、ガイドラインの範囲の定義、本ガイドラインで扱われる初期の具体的な臨床上の疑問点の提案、利害関係の対立を考慮したガイドラインパネルメンバーの選出、コンセンサスや投票のルールの決定、関連するすべてのシステマティックレビューと所見の要約表の作成プロセスの監督と期限の遵守、そして最終的に本ガイドラインで使用するためにパネルが承認した初期の価値観と嗜好の提案であった。

ガイドラインパネルは、6 カ国（中国、カナダ、韓国、サウジアラビア、シンガポール、メキシコ）から 26 名のメンバーで構成され、その内訳は、クリティカルケア医 6 名、薬剤師 5 名、呼吸器内科医 3 名、感染症医 1 名、看護師 1 名、軽度 COVID-19 から回復した患者パートナー 1 名、重度 COVID-19 から回復した患者パートナー 1 名、方法論者 8 名であり、全員が臨床に携わっている（ガイドラインパネルメンバーの全リストは www.cmaj.ca/lookup/suppl/doi:10.1503/cmaj.200648/-/DC1 に掲載されている）。

ガイドラインパネルはビデオ会議で3回（2020年2月28日、3月23日、3月24日）開催された。また、第 1 回の会合前と第 1 回と第 2 回の会合の間には、運営委員会が会合を開き、対象範囲、母集団、間接的なエビデンスのまとめ方、システマティックレビューの計画、推奨事項の策定などについて議論した。

これらの会議の後、パネルは電子メールでのやり取りを続けた。特に、パネルは、2020年4月に新たなエビデンスが確認された後、ヒドロキシクロロキンに関する所見の要約表の改訂版を検討し、2020年4月25日に対応する勧告について投票を行った。

優先的な質問の選定

第1回目の会合で、ガイドラインパネルは、重症・非重症のCOVID-19患者を治療する臨床医にとって最も重要な問題点についてのメンバーの判断に基づいて、ガイドラインで扱うべき問題点を設定した。前述の「対象範囲」のセクションでは、パネルが焦点を当てることを選択した集団と介入の概要を説明している。パネルはシステマティックレビューチームに、関心のある優先順位の高いアウトカムについて助言した。

エビデンスの要約

システマティックレビュー3件（それぞれコルチコステロイド、抗ウイルス剤、回復期血漿に関する研究）は、2020年3月にMEDLINE、Embase、PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trials、medRxivで検索され、出版言語の制限は適用されなかった。我々はRCT、コホート研究、症例対照研究を含めたが、単群研究は含まなかった。また、COVID-19からの直接エビデンスを2020年4月25日に更新した。

RCTにおけるバイアスのリスクを評価するために、コクラン 1.0 修正版のリスクオブバイアス尺度を使用した。コホート研究および症例対照研究におけるバイアスのリスクを評価するために、オンタリオ州ハミルトン、マクマスター大学の CLARITY（Clinical Advances through Research and Information Translation）研究グループによって開発された尺度を使用した。

GRADEアプローチを用いて、エビデンス群を高品質、中等度、低品質、または非常に低品質に格付けした。バイアスのリスク、不正確性、不整合性、間接性、出版バイアスの問題があると、研究の質の評価が下がる可能性がある。関連性の大きさが大きかったり、用量反応勾配があったりすると、観察研究の質の評価が上がる可能性がある。

我々は、GRADEのsummary of findings tableにエビデンスをまとめ、相対効果と絶対効果の両方を提示した。絶対的効果は、COVID-19集団から得られたベースラインリスクに、COVID-19集団以外の集団から得られた相対的効果の推定値を適用して得た。この文書では、これらが患者にとって最も重要であるため、絶対的影響のみを提示している。

COVID-19患者を対象とした研究からは直接的なエビデンスが少ないことが予想されるため、SARS、MERS、ARDS、インフルエンザ、市中肺炎、および回復期血漿の副作用についてはエボラウイルス疾患の患者からの関連する間接的なエビデンスを要約した。GRADE法では、SARS、MERS患者の有効性アウトカムについては間接性を1つ下回り、ARDS、インフルエンザ、市中肺炎、その他の急性ウイルス感染症の有効性エビデンスについては、非常に間接的なエビデンスを2つ下回りに評価した。また、副作用に関するエビデンスは有効性のエビデンスよりも間接性が低いと考え、間接性のエビデンスについては1回のみ、場合によっては全く評価を下げた。

価値観と嗜好

パネルメンバーの患者との経験、パネルに参加している2人の患者パートナーからの情報、および限られた利用可能なエビデンスに関する知識に基づいて、パネルは以下のような価値観と嗜好性の判断を指定し、それを勧告に反映させた。第一に、中程度の有害性が存在し、患者にとって重要な転帰（例えば、死亡率）にわずかではあるが重要な違いを示す質の低いエビデンスがある場合、ほとんどの患者は介入を受けることを選択するであろう。すなわち、ほとんどの患者は、中程度の有害性を回避することよりも、不確実で小さくても重要な有益性に高い価値を置くであろう。第二に、低質のエビデンスが有益性をほとんどまたは全く示唆しない場合、または非常に低質のエビデンスしか存在せず、効果が非常に不確実である場合、ほとんどの患者は介入を拒否するであろう。

推奨の策定

ガイドラインパネルは、第 2 回、第 3 回のガイドラインパネル会議、および前述の通りヒドロキシクロロキンについては、その後の電子メールでのやりとりの中で推奨事項を作成した。ガイドラインパネルは会議前に所見の要約表を閲覧することができ、議長は会議で表の詳細を確認した。会議では、利点と有害性の大きさ、裏付けとなる証拠の質、基本的な価値観と嗜好性に基づいて、関連する場合には資源支出をある程度考慮した上で、証拠の見直しを行った上で、勧告が策定された（ボックス２）。

ボックス 2. 推奨事項のグレーディング

パネルは、推奨事項の情報を提供するために、GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation）アプローチを使用した。このパネルは、患者の価値観や嗜好、効果の推定値とそれに関連する不確実性や変動性の信頼性、資源の使用を考慮し、望ましい結果と望ましくない結果のバランスに応じて、推奨の強さを決定した。

強い推奨事項

パネルは強力な勧告をしなかった。

弱い勧告

パネルは、エビデンスの質が低いか非常に低いこと、患者の価値観や嗜好に関する推論、そして第二に、実証されていない介入によって消費されるリソースに基づいて、弱い勧告を行った。

パネルディスカッションの目的は、まずコンセンサスを得ることであり、これはほとんどの推奨事項で成功した。パネルがコンセンサスを得られなかった場合は、正式な投票が行われ、勧告を行うためには1つの選択肢に対して70％の賛成が必要とされた。70%の閾値値が達成されなかった場合、私たちのプロセスは、パネルは未定と宣言し、勧告を行わず、代わりに投票とそれに関連する根拠を報告することであった。議長は、立場を取ることなくパネルをコンセンサスに導くよう努め、投票には参加しなかった。

競合する利益の管理

我々は、ガイドラインのプロセスの開始時と出版前に、すべての参加者について、直接（金銭的）と間接（知的） の両方の開示を収集した。私たちは、個人的に金銭的な利害関係を持つ個人をパネルから除外した。パネルメンバーは、運営委員会のメンバーが競合関係に関する最終決定を下す際に考慮する競合関係の宣言書に記入し、推薦ごとに提出した（www.cmaj.ca/lookup/suppl/doi:10.1503/cmaj.200648/-/DC1 で入手可能）。考慮されている治療法に関する進行中の研究を含む知的対立を持つ委員は、議論に参加することは認められたが、対立する利害関係を持つ勧告に関する決定を行うことは認められなかった。

実施状況

本ガイドラインは、MAGICapp（https://app.magicapp.org/#/guideline/EK6W0n）を通じて、臨床医や患者向けにユーザーフレンドリーで多層的なフォーマットで提供される予定である。これには、対話型のGRADEの所見要約表や、意思決定の共有を促進するためのコンサルテーションの意思決定補助ツールが含まれる予定である。本ガイドラインは、新しい情報が入手可能になり次第、MAGICapp上で更新される予定である。

さらに、本ガイドラインの参加者は、より質の高い実践を確認するためのエビデンスや、RCTからの実践を変えるエビデンスが入手可能になった場合には、新しい推奨事項を迅速に作成するための幅広い取り組みの一部となることを期待している。

本ガイドラインの推奨事項は、非常に質の低いエビデンスが存在する介入の使用を抑制し、医療廃棄物を減少させるものでなければならない。しかし、現時点では有益性の確固たるエビデンスが得られなかった薬剤についての誤解を招くような記述や使用の推奨は、本ガイドラインの実施を妨げる大きな障壁となっている。

その他のガイドライン

表1は、アメリカ感染症学会（IDSA）、サバイビングセプシスキャンペーン（SSC）、WHO、オーストラリア・ニュージーランド集中治療学会（ANZICS）、英国国立医療・ケア・エクセレンス研究所（NICE）のCOVID-19に関する5つのガイドラインから、副腎皮質ステロイド、回復期血漿、抗ウイルス薬に関する推奨事項をまとめたものである。

表1. COVID-19の治療に関する国際的な推奨事項（本文より引用）

コルチコステロイドとARDSに関しては、IDSAは臨床試験での使用のみを推奨しており、SSCは推奨しており、WHO、ANZICS、NICEはいずれも使用を推奨していない。ARDSのない患者では、すべてのガイドラインがコルチコステロイドの使用を推奨している。

回復期血漿に関しては、IDSAは臨床試験の文脈でのみ使用することを推奨している。SSCと我々のガイドラインでは、回復期血漿の使用は推奨されていない。他のガイドラインでは、回復期血漿については言及されていない。

ロピナビル・リトナビルに関しては、IDSAは使用を臨床試験の文脈でのみ推奨しており、SSCは本ガイドラインと同様に使用しないことを示唆していた。他のガイドラインではロピナビル-リトナビルについては言及されていなかった。

ヒドロキシクロロキンに関しては、IDSAは臨床試験の文脈でのみ使用を推奨しており、SSCは推奨を行っておらず、他のガイドラインでは取り上げていない。これらのガイドラインでは、本ガイドラインで推奨されている他の薬剤についてはいずれも取り上げていなかった。

知識のギャップ

本ガイドラインに記載されている介入に関連した有益性と、かなりの程度までの有害性は、非常に不確実なままである。検討されているすべての薬剤についてRCTのエビデンスが必要であるが、より有望な薬剤ほど優先順位が高い。

現時点で重要な有益性を示す最も有望な証拠があるため、我々は、重症COVID-19患者、特にARDSを有する患者におけるコルチコステロイド、および重症COVID-19におけるロピナビル・リトナビルとユミフェノビルの効果を検討するために、大規模で方法論的に洗練されたRCTを実施することを提案する。ヒドロキシクロロキンもさらなる研究の候補となるだろうが、これは現在のヒト試験によるエビデンスの裏付けがあるからではなく、前臨床試験の結果とこれまでに注目されていたからである。

COVID-19への介入を評価するために多くのRCTが進行中であり、その中にはWHOがスポンサーとなっている重要なイニシアチブであるSOLIDARITY試験も含まれている。

限界

ガイドラインの範囲を決定した時点では、レムデシビルは世界での使用が許可されていなかっため、トシリズマブは使用に関する研究がなかったために含まないことを決定した。両剤は現在、COVID-19での使用が検討されている薬剤の一つであり、これらを取り上げなかったことは本ガイドラインの限界である。

ガイドラインパネルの構成は、女性よりも男性の方が多く、パネリストは主に中国とカナダからの参加者であった。

結論

パネルが検討した治療法の有益性に関する主に非常に質の低いエビデンス、および患者の価値観と嗜好に関するパネルの推論を考慮すると、パネルは本ガイドラインに含まれる介入の使用に対する弱い推奨をほぼ独占的に行った。研究コミュニティは、本ガイドラインが提供する弱い推奨事項を、候補となる介入の厳格なRCTを早急に実施するよう呼びかけていると解釈すべきである。

資金提供

該当なし。

是認支援（Endorsements）

Association of Medical Microbiology and Infectious Disease (AMMI) Canada, Canadian Critical Care Society, Centre for Effective Practice and the Chinese Pharmaceutical Association, Hospital Pharmacy Professional Committee

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