RNA干渉薬であるZilebesiranの効果はどのくらい？
持続性高血圧には、朝晩の日内変動や飲み忘れによる達成度の低下が課題です。
Zilebesiran（ジルべシラン、ジレべシラン）は、肝臓のアンジオテンシノーゲン産生を標的とするRNA干渉（RNAi）薬剤であり、半減期が長く、3～6か月に1回の皮下注射による持続的な薬効が期待されています。
すでにモノセラピー試験（軽度～中等度高血圧）では、一回の注射で8～15mmHgほどの24時間血圧低下が報告されています。
今回のフェーズ2試験（KARDIA‑2）では、降圧薬が効かない高血圧患者に対して、インダパミド、アムロジピン、オルメサルタン使用下での “次の1手” としてZilebesiranを追加投与し、安全性と降圧効果を比較しました。
試験デザイン
- デザイン：ランダム化二重盲検プラセボ対照フェーズ2試験
- 対象者：コントロール不良の高血圧患者（150施設・8カ国、2022年1月〜2023年6月）
- 試験流れ：初期にインダパミド、アムロジピン、またはオルメサルタン単独予備投薬（run-in）を4週間行い、その後「ジレベシラン600mg皮下注」またはプラセボを1回投与
- 追跡期間：3か月（最終フォローアップ：2023年12月）
主な結果（3か月時点）
| 降圧併用薬 | SBP低下差 (ジレベシラン vs. プラセボ) | P値 |
|---|---|---|
| インダパミド併用 | -12.1mmHg（95%CI -16.5 〜 -7.6） | p<0.001 |
| アムロジピン併用 | -9.7mmHg（95%CI -12.9 〜 -6.6） | p<0.001 |
| オルメサルタン併用 | -4.5mmHg（95%CI -8.2 〜 -0.8） | p=0.02 |
→ すべてのベースライン降圧薬に対して統計的に有意なSBP低下が確認されました。
安全性プロファイル
- 高カリウム血症：18人（5.5%） vs. 6人（1.8%）
- 低血圧症状：14人（4.3%） vs. 7人（2.1%）
- 急性腎障害：16人（4.9%） vs. 5人（1.5%）
ほとんどが軽症～中等症で、医学的介入なしに解決しています。
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臨床的意義
Zilebesiran（ジルべシラン、ジレべシラン）はアンジオテンシノーゲン産生を長期的に抑制し、RNA干渉機構に基づく新しい降圧戦略の一つです。KARDIA‑2試験では、既存の標準治療が不十分な患者にも持続的な降圧効果と忍容性の高さが示されました。
一方で、高カリウム血症や急性腎障害などRAAS抑制薬と同様の副作用も認められたため、腎機能やカリウム値の定期モニタリングが必須となります。
加えて、本試験は単回投与・3か月評価であり、より長期的な効果と安全性、予後改善（心血管イベント抑制や死亡リスクなど）については引き続き大規模な検証が必要です。
今後の展開
- KARDIA‑3試験（NCT06272487）：標準治療との併用における有効性・安全性をさらに評価中 rnaiscience.com。
- ロシュ社とアリナム社共同開発により商業化へ進展中（提携額は最大28億ドル）。
- RNAi治療の抗高血圧薬としての先行薬となる可能性大。
📝 最後に
ジレべシランは、注射2回／年という服薬負担の軽減、アンジオテンシノーゲン遺伝子を標的とした新機序という点で、現行治療とは一線を画す次世代降圧薬です。3か月のデータでは有効性と安全性が示されましたが、長期予後、安全性の確証、コスト効果等、実臨床導入に向けた検証がこれからの最大課題といえるでしょう。
特に新薬の場合、未知の副作用や発生頻度の低い副作用のモニタリング調査などの安全性の継続的な評価が求められます。有効性についても再現性の確認を含めて更なる検証が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ 二重盲検ランダム化比較試験の結果、インダパミド、アムロジピン、またはオルメサルタンによる治療にもかかわらず高血圧がコントロールされていない患者では、ジレベシラン追加により、プラセボと比較してSBPが有意に低下し、重篤な有害事象の発生率は低かった。
根拠となった試験の抄録
試験の重要性： 高血圧患者に対するこれまでの単剤療法の研究では、治験中のRNA干渉治療薬であるジレベシランの単回皮下投与により、3か月と6か月で血清中のアンジオテンシノーゲン濃度と収縮期血圧（SBP）が低下しました。
目的： 標準的な降圧薬に追加した場合のジレベシランとプラセボの有効性と安全性を評価する。
設計、設定、および参加者： この第2相ランダム化前向き二重盲検試験では、2022年1月から2023年6月の間に、8か国150施設からコントロール不良の高血圧の成人を登録しました。最終追跡日は2023年12月11日で、解析は2024年3月1日に実施されました。
介入： 適格患者はまず、インダパミド2.5 mg、アムロジピン5 mg、またはオルメサルタン40mgを1日1回投与するオープンラベルの導入療法（4:7:10のランダム化）を受けるコホートにランダムに割り付けられました。投与は4週間以上にわたり、各コホートにおいて実施されました。コホート内では、24時間平均歩行時収縮期血圧が130～160 mmHgのアドヒアランス良好な患者が、その後、ジレベシラン600 mgまたはプラセボを単回皮下投与する盲検追加療法に1:1のランダム化割り付けされました。
主な結果と評価： 各コホートの主要評価項目は、3 か月後の 24 時間平均歩行時 SBP のベースラインからの変化におけるジルベシランとプラセボの差でした。
結果： 導入期に入った1,491名の患者のうち、663名（インダパミド投与130名、アムロジピン投与240名、オルメサルタン投与293名）が、ジレベシラン（n = 332）またはプラセボ（n = 331）にランダムに割り付けられた。ベースラインから3ヶ月後の24時間平均歩行時収縮期血圧の変化におけるジレベシランとプラセボの最小二乗平均差は、インダパミドで-12.1 mmHg（95%信頼区間 -16.5 ～ -7.6、P<0.001）、アムロジピンで-9.7 mmHg（95%信頼区間 -12.9 ～ -6.6、P<0.001）、オルメサルタンで-4.5 mmHg（95%信頼区間 -8.2 ～ -0.8、P=0.02）であった。コホート全体では、プラセボを投与された患者よりも、高カリウム血症（18 [5.5%] vs. 6 [1.8%]）、低血圧（14 [4.3%] vs. 7 [2.1%]）、急性腎不全（16 [4.9%] vs. 5 [1.5%]）を経験した患者が多かったが、ほとんどのエピソードは軽度で医療介入なしに解消された。
結論と関連性： インダパミド、アムロジピン、またはオルメサルタンによる治療にもかかわらず高血圧がコントロールされていない患者では、ジレベシランの単回投与を追加した結果、3 か月でプラセボと比較してSBPが有意に低下し、重篤な有害事象の発生率は低かった。
試験登録： ClinicalTrials.gov 識別子 NCT05103332
引用文献
Add-On Treatment With Zilebesiran for Inadequately Controlled Hypertension: The KARDIA-2 Randomized Clinical Trial
Akshay S Desai et al.
JAMA. 2025 May 28:e256681. doi: 10.1001/jama.2025.6681. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40434761/
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