GLP-1受容体作動薬はパーキンソン病患者に有効なのか？
GLP-1受容体作動薬は、in-vitroおよびin-vivoのパーキンソン病モデルにおいて神経栄養特性を示し、疫学研究や小規模ランダム化試験の結果から、パーキンソン病のリスクと進行に対する有益性が示唆されています。しかし、より大規模な試験での再現性の確認は実施されていません。
そこで今回は、GLP-1受容体作動薬エキセナチドがパーキンソン病の進行速度を遅らせるかどうかを明らかにすることを目的としたランダム化比較試験の結果をご紹介します。
英国の6つの研究病院において、第3相多施設共同二重盲検並行群間ランダム化プラセボ対照試験が行われました。試験参加者は、パーキンソン病と診断された25～80歳で、ドパミン治療を受けている時点でHoehn and Yahr病期 2.5期以下であり、登録前に少なくとも4週間ドパミン治療を受けていました。
試験参加者は、Hoehn and Yahr病期および試験実施施設に応じて最小化されたウェブベースのシステムを用いて、96週間にわたり週1回、徐放エキセナチド2mgを皮下ペン注射する群、または視覚的に同一のプラセボを投与する群にランダムに割り付けられました（1：1）。すべての参加者および試験施設のすべての研究チームメンバーは、ランダム割り付けについてマスクされました。
本試験の主要アウトカムは、運動障害学会（Movement Disorder Society）主催の統一パーキンソン病評価尺度（MDS-UPDRS）パートIIIスコアで、96週時点のドパミン作動性薬物療法を中止し、intention-to-treat集団において線形混合モデリング法により分析されました。
試験結果から明らかになったことは？
2020年1月23日～2022年4月23日の間に、215人の参加者が適格性のスクリーニングを受け、そのうち194人がエキセナチド（n=97）またはプラセボ（n=97）にランダムに割り付けられました。56人（29％）が女性、138人（71％）が男性でした。エキセナチド群92人、プラセボ群96人が少なくとも1回の追跡調査を受け、解析に組み入れられました。
| エキセナチド群 | プラセボ群 | 調整済み係数 （95%CI） | |
| MDS-UPDRS IIIのOFF-medicationスコア | 平均5.7点 （SD 11.2） | 平均4.5点 （SD 11.4） | 0.92 （-1.56 ～ 3.39） p=0.47 |
96週時点で、MDS-UPDRS IIIのOFF-medicationスコアは、エキセナチド群で平均 5.7点（SD 11.2）、プラセボ群で平均4.5点（SD 11.4）点上昇（悪化）しました（エキセナチドの効果に関する調整済み係数 0.92、95％CI -1.56 ～ 3.39；p=0.47）。
エキセナチド群では9例（9％）に少なくとも1件の重篤な有害事象が認められたのに対し、プラセボ群では11例（11％）でした。
コメント
GLP-1受容体作動薬がパーキンソン病に対して有効である可能性がありますが、実臨床における評価は充分に行われていません。
さて、二重盲検ランダム化比較試験の結果、エキセナチドは安全で忍容性が高いことが示唆されましたが、パーキンソン病患者の疾患修飾治療薬として支持するエビデンスは認められませんでした。
基礎研究と臨床研究の結果はしばしば異なることがあり、本試験もその一例といえます。
また他のGLP-1受容体作動薬の効果については不明であり、更なる検証が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ 二重盲検ランダム化比較試験の結果、エキセナチドは安全で忍容性が高いことが示唆されたが、パーキンソン病患者の疾患修飾治療薬として支持するエビデンスは認められなかった。
根拠となった試験の抄録
背景：GLP-1受容体作動薬は、in-vitroおよびin-vivoのパーキンソン病モデルにおいて神経栄養特性を示し、疫学研究や小規模ランダム化試験の結果から、パーキンソン病のリスクと進行に対する有益性が示唆されている。われわれは、GLP-1受容体作動薬エキセナチドがパーキンソン病の進行速度を遅らせるかどうかを明らかにすることを目的とした。
方法：英国の6つの研究病院において、第3相多施設共同二重盲検並行群間ランダム化プラセボ対照試験を行った。参加者は、パーキンソン病と診断された25～80歳で、ドパミン治療を受けている時点でHoehn and Yahr病期 2.5期以下であり、登録前に少なくとも4週間ドパミン治療を受けていた。試験参加者は、Hoehn and Yahr病期および試験実施施設に応じて最小化されたウェブベースのシステムを用いて、96週間にわたり週1回、徐放エキセナチド2mgを皮下ペン注射する群、または視覚的に同一のプラセボを投与する群にランダムに割り付けられた（1：1）。すべての参加者および試験施設のすべての研究チームメンバーは、ランダム割り付けについてマスクされた。
主要アウトカムは、運動障害学会（Movement Disorder Society）主催の統一パーキンソン病評価尺度（MDS-UPDRS）パートIIIスコアで、96週時点のドパミン作動性薬物療法を中止し、intention-to-treat集団において線形混合モデリング法を用いて分析した。
本試験はISRCTN（14552789）、EudraCT（2018-003028-35）、ClinicalTrials.gov（NCT04232969）に登録されている。
調査結果：2020年1月23日～2022年4月23日の間に、215人の参加者が適格性のスクリーニングを受け、そのうち194人がエキセナチド（n=97）またはプラセボ（n=97）にランダムに割り付けられた。56人（29％）が女性、138人（71％）が男性であった。エキセナチド群92人、プラセボ群96人が少なくとも1回の追跡調査を受け、解析に組み入れられた。96週時点で、MDS-UPDRS IIIのOFF-medicationスコアは、エキセナチド群で平均 5.7点（SD 11.2）、プラセボ群で平均 4.5点（SD 11.4）点上昇（悪化）した（エキセナチドの効果に関する調整済み係数 0.92、95％CI -1.56 ～ 3.39；p=0.47）。エキセナチド群では9例（9％）に少なくとも1件の重篤な有害事象が認められたのに対し、プラセボ群では11例（11％）であった。
解釈：今回の所見から、エキセナチドは安全で忍容性が高いことが示唆された。エキセナチドをパーキンソン病患者の疾患修飾治療薬として支持するエビデンスは認められなかった。パーキンソン病に対するGLP-1受容体作動薬の使用が支持されるかどうかを確定するためには、より優れた標的への関与を示す薬剤、あるいは特定のサブグループの患者を対象とした研究が必要である。
資金提供：National Institute for Health and Care ResearchおよびCure Parkinson’s.
引用文献
Exenatide once a week versus placebo as a potential disease-modifying treatment for people with Parkinson’s disease in the UK: a phase 3, multicentre, double-blind, parallel-group, randomised, placebo-controlled trial
Nirosen Vijiaratnam et al. PMID: 39919773 DOI: 10.1016/S0140-6736(24)02808-3
Lancet. 2025 Feb 4:S0140-6736(24)02808-3. doi: 10.1016/S0140-6736(24)02808-3. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39919773/
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