抗コリン薬による認知症発症リスクはどのくらいか？
過活動膀胱に対する抗コリン薬治療の違いによって認知症発症リスクに差があるかどうかについては、充分に検証されていません。
そこで今回は、イングランドの高齢者の大規模代表集団において、個々の抗コリン薬の使用と認知症の発症リスクとの関連性について調査したコホート内症例対照研究（ネステッド症例対照研究）の結果をご紹介します。
本研究では、Clinical Practice Research Datalink（CPRD）GOLDデータベースにデータを提供しているイングランドの一般診療所と、2006年1月1日～2022年2月16日の二次医療（Hospital Episode Statistics）の患者入院記録がリンクされました。
研究期間中に認知症の初回診断が報告された55歳以上の患者170,742例を、年齢、性別、一般診療科でマッチさせた認知症でない804,385例（対照群）が解析の対象となりました。
認知症と診断される3～16年前の期間（またはマッチさせた対照群ではそれに相当する期間）における、過活動膀胱の治療に使用されるさまざまな抗コリン薬、および非抗コリン薬であるミラベグロンの累積薬剤使用量（標準化1日総投与量を用いて定義）が比較されました。
本研究の主要評価項目は、過活動膀胱の治療に使用された異なる抗コリン薬に関連する認知症発症のオッズ比について、社会人口統計学的特性、臨床的併存疾患、および他の抗コリン薬治療の使用で調整されました。
試験結果から明らかになったことは？
研究集団は62.6％が女性で、年齢中央値は83歳（四分位範囲 77～87）でした。認知症患者15,418例（9.0％）および認知症でない対照群63,369例（7.9％）は、診断前3～16年間（または対照群ではそれに相当する期間）に過活動膀胱の治療のために抗コリン薬を使用していました。
| 抗コリン薬の使用に関連する認知症の調整オッズ比 （95%CI） | |
| 全体 | 調整オッズ比 1.18（1.16～1.20） |
| 女性 | 調整オッズ比 1.16（1.13～1.19） |
| 男性 | 調整オッズ比 1.22（1.18～1.26） |
過活動膀胱の治療に使用された抗コリン薬の使用に関連する認知症の調整オッズ比は1.18（95％信頼区間（CI）1.16～1.20）であり、女性（1.16、1.13～1.19）よりも男性（1.22、1.18～1.26）で高いことが示されました。
| 抗コリン薬の使用に関連する認知症の調整オッズ比 （95%CI） | |
| オキシブチニン塩酸塩（標準化1日総投与量366～1095） | 調整オッズ比 1.31（1.21～1.42） |
| オキシブチニン塩酸塩（標準化1日総投与量>1095） | 調整オッズ比 1.28（1.15～1.43） |
| コハク酸ソリフェナシン（標準化1日総投与量366～1095） | 調整オッズ比 1.18（1.09～1.27） |
| コハク酸ソリフェナシン（標準化1日総投与量>1095） | 調整オッズ比 1.29（1.19～1.39） |
| 酒石酸トルテロジン（標準化1日総投与量366～1095） | 調整オッズ比 1.27（1.19～1.37） |
| 酒石酸トルテロジン（標準化1日総投与量>1095） | 調整オッズ比 1.25（1.17～1.34） |
認知症のリスクは、オキシブチニン塩酸塩の使用により大幅に増加しました（調整オッズ比 1.31、95％CI 1.21～1.42、1.28、1.15～1.43、それぞれ標準化1日総投与量366～1095および>1095の場合）、コハク酸ソリフェナシン（1.18、1.09～1.27および1.29、1.19～1.39）、酒石酸トルテロジン（1.27、1.19～1.37および1.25、1.17～1.34）でした。
ダリフェナシン（Darifenacin）、フェソテロジンフマル酸塩、フラボキサート塩酸塩、プロピベリン塩酸塩、トロスピウム塩化物（trospium chloride）による認知症リスクの有意な増加は認められませんでした。
非抗コリン薬であるミラベグロンと認知症との関連は、用量区分によってばらつきがあり、これらの患者で過活動膀胱の治療に抗コリン薬を過去に使用したことが原因である可能性が示唆されました。
コメント
2018年、英国・イースト・アングリア大学のKathryn Richardson氏らによる症例対照研究の結果、うつ病、泌尿器系およびパーキンソン病の治療薬としての抗コリン薬使用が、将来的な認知症発症と強く関連していることが示されました。認知症と診断される15～20年前の曝露でさえ観察されています。ただし、消化器および心血管系の抗コリン薬では認知症との明らかな関連は認められておらず、さらに試験デザインから、因果関係まで言及することは困難です。このため、更なる検証が求められています。
さて、コホート内症例対照研究の結果、過活動膀胱の治療に使用されるさまざまな抗コリン薬のうち、塩酸オキシブチニン、コハク酸ソリフェナシン、酒石酸トルテロジンが高齢者の認知症リスクと最も強く関連していることが明らかになりました。
ただし、本研究は英国で実施された症例対照研究の結果であることから、交絡因子を調整しきれていません。また剤型や投与回数、失禁リスク低減、コストなどの観点から、より高齢者で使用されやすい薬剤が、あたかも認知症発症リスクと関連しているかのように示された可能性が高いと考えられます。標準化1日総投与量で層別解析されていますが、オッズ比への影響はみられていません。
個々の薬剤の使用と認知症発症リスクとの関連性について、更なる検証が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ コホート内症例対照研究の結果、過活動膀胱の治療に使用されるさまざまな抗コリン薬のうち、塩酸オキシブチニン、コハク酸ソリフェナシン、酒石酸トルテロジンが高齢者の認知症リスクと最も強く関連していることが明らかになった。
根拠となった試験の抄録
目的：過活動膀胱に対する抗コリン薬治療の違いによって認知症発症リスクに差があるかどうかを、イングランドの高齢者の大規模代表集団において調査すること。
試験デザイン：ネステッド症例対照研究。
試験設定：Clinical Practice Research Datalink（CPRD）GOLDデータベースにデータを提供しているイングランドの一般診療所と、2006年1月1日～2022年2月16日の二次医療（Hospital Episode Statistics）の患者入院記録をリンク。
試験参加者：研究期間中に認知症の初回診断が報告された55歳以上の患者170,742例を、年齢、性別、一般診療科でマッチさせた認知症でない804,385例（対照群）。
介入：認知症と診断される3～16年前の期間（またはマッチさせた対照群ではそれに相当する期間）における、過活動膀胱の治療に使用されるさまざまな抗コリン薬、および非抗コリン薬であるミラベグロンの累積薬剤使用量（標準化1日総投与量を用いて定義）。
主要評価項目：過活動膀胱の治療に使用された異なる抗コリン薬に関連する認知症発症のオッズ比を、社会人口統計学的特性、臨床的併存疾患、および他の抗コリン薬治療の使用で調整した。
結果：研究集団は62.6％が女性で、年齢中央値は83歳（四分位範囲 77～87）であった。認知症患者15,418例（9.0％）および認知症でない対照群63,369例（7.9％）は、診断前3～16年間（または対照群ではそれに相当する期間）に過活動膀胱の治療のために抗コリン薬を使用していた。過活動膀胱の治療に使用された抗コリン薬の使用に関連する認知症の調整オッズ比は1.18（95％信頼区間（CI）1.16～1.20）であり、女性（1.16、1.13～1.19）よりも男性（1.22、1.18～1.26）で高かった。認知症のリスクは、オキシブチニン塩酸塩の使用により大幅に増加した（調整オッズ比 1.31、95％CI 1.21～1.42、1.28、1.15～1. 43、それぞれ標準化1日総投与量366～1095および>1095の場合）、コハク酸ソリフェナシン（1.18、1.09～1.27および1.29、1.19～1.39）、酒石酸トルテロジン（1.27、1.19～1.37および1.25、1.17～1.34）であった。ダリフェナシン、フェソテロジンフマル酸塩、フラボキサート塩酸塩、プロピベリン塩酸塩、トロスピウム塩化物による認知症リスクの有意な増加は認められなかった。非抗コリン薬であるミラベグロンと認知症との関連は、用量区分によってばらつきがあり、これらの患者で過活動膀胱の治療に抗コリン薬を過去に使用したことが原因である可能性があった。
結論：過活動膀胱の治療に使用されるさまざまな抗コリン薬のうち、塩酸オキシブチニン、コハク酸ソリフェナシン、酒石酸トルテロジンが高齢者の認知症リスクと最も強く関連していることが明らかになった。この所見は、臨床医が高齢者の過活動膀胱に対する利用可能な治療法の長期的なリスクと結果を考慮し、認知症のリスクがより低い可能性のある代替治療法の処方を検討する必要性を強調するものである。
キーワード：認知症；老年医学；医学；プライマリヘルスケア；尿失禁
引用文献
Risk of dementia associated with anticholinergic drugs for overactive bladder in adults aged ≥55 years: nested case-control study
Barbara Iyen et al. PMID: 39574420 PMCID: PMC11580265 DOI: 10.1136/bmjmed-2023-000799
BMJ Med. 2024 Nov 12;3(1):e000799. doi: 10.1136/bmjmed-2023-000799. eCollection 2024.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39574420/
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