化学療法誘発性悪心・嘔吐に対する制吐薬3剤併用療法におけるオランザピン用量はどのくらいが良い？（単盲検RCT; Lancet Oncol. 2024）

固形がん患者における催吐性の高い化学療法後の制吐治療の比較

オランザピンは有効な制吐薬として使用されていますが、標準用量で投与すると日中にかなりの傾眠を来すことが知られています。国内の制吐薬適正使用ガイドライン（2023年10月改訂 第3版）では投与用量として5mg（1日最大10mg）を設定しています。しかし、実臨床ではより低用量の2.5mgが使用されていることから、投与用量の検討が求められます。

そこで今回は、固形がん患者における催吐性の高い化学療法後の低用量オランザピンと標準用量オランザピンの有効性を比較したランダム化比較試験の結果をご紹介します。

本試験は、インドの3次医療紹介センター（Tata Memorial Centre、Homi Bhabha National Institute、ムンバイ）で実施された単施設、非盲検、非劣性、ランダム化、対照、第3相試験です。試験対象は、固形がんに対してドキソルビシン-シクロホスファミドまたは高用量シスプラチンを投与されている13〜75歳のEastern Cooperative Oncology Group performance status 0〜2の患者でした。患者は、性別、年齢（55歳以上または55歳未満）、化学療法レジメンにより層別化されたブロックランダム化（ブロックサイズは2または4）により、低用量（2.5mg）の経口オランザピンまたは標準用量（10.0mg）の経口オランザピンを1日4日間投与する群にランダムに割り付けられ（1：1）、制吐薬3剤併用レジメンが併用されました。試験スタッフは治療割り付けをマスクされていましたが、患者は群割り付けを認識していました。

本試験の主要エンドポイントは、修正intention-to-treat（mITT）集団（すなわち、プロトコールで規定された治療を受けた適格な患者全員（適格性違反のあった患者およびランダム化後に同意を撤回した患者を除く）において評価された、全期間（0～120時間）において嘔吐エピソードがなく、レスキュー薬がなく、悪心がないか軽度であると定義された完全コントロールでした。

安全性のエンドポイントは日中の傾眠でした。非劣性は、治療群間の完全コントロール割合の差の片側95％信頼区間（CI）の上限が非劣性マージンの10％を除いた場合に示されました。

試験結果から明らかになったことは？

2021年2月9日から2023年5月30日の間に、356例の患者が適格かどうかの事前スクリーニングを受け、そのうち275例が登録され、ランダムに割り付けられました（オランザピン2.5mg群に134例、オランザピン10.0mg群に141例）。267例（2.5mg群132例、10.0mg群135例）がmITT集団に含まれ、このうち252例（94％）が女性、15例（6％）が男性、242例（91％）が乳癌でした。

オランザピン2.5mg群132例中59例（45％）が全例で完全なコントロールを得たのに対し、オランザピン10.0mg群135例中59例（44％）が全例で完全なコントロールを得ました（差 -1.0％、片側95％信頼区間 -100.0 ～ 9.0；p＝0.87）。

全投与群において、2.5mgオランザピン群では、10.0mgオランザピン群に比べ、日中の傾眠のグレードを問わず（132例中86例［65％］ vs. 135例中121例［90％］；p＜0.0001）、1日目に重篤なグレードを示した患者は有意に少なかった（6例［5％］ vs. 54例［40％］；p＜0.0001）。

コメント

催吐性の高い化学療法に対する制吐レジメンにオランザピンが使用されますが、その用量については充分に検証されていません。

さて、単施設の単盲検ランダム化比較試験の結果、オランザピン2.5mgは10.0mgに対して制吐作用において非劣性であり、催吐性の高い化学療法を受けている患者において日中の傾眠の発生を減少させることが示されました。

オランザピンの制吐作用については、2.5mgと10mgで差がなさそうです。副作用の観点から2.5mgの方が良さそうです。

ただし、本試験は単施設の検証結果であることから追試が求められます。

続報に期待。

✅まとめ✅ 単盲検ランダム化比較試験の結果、オランザピン2.5mgは10.0mgに対して制吐作用において非劣性であり、催吐性の高い化学療法を受けている患者において日中の傾眠の発生を減少させることが示された。

根拠となった試験の抄録

背景：オランザピンは有効な制吐薬であるが、標準用量で投与すると日中にかなりの傾眠を来す。われわれの目的は、固形がん患者における催吐性の高い化学療法後の低用量オランザピンと標準用量オランザピンの有効性を比較することであった。

方法：本試験は、インドの3次医療紹介センター（Tata Memorial Centre、Homi Bhabha National Institute、ムンバイ）で実施された単施設、非盲検、非劣性、ランダム化、対照、第3相試験である。対象は、固形がんに対してドキソルビシン-シクロホスファミドまたは高用量シスプラチンを投与されている13〜75歳のEastern Cooperative Oncology Group performance status 0〜2の患者であった。患者は、性別、年齢（55歳以上または55歳未満）、化学療法レジメンにより層別化されたブロックランダム化（ブロックサイズは2または4）により、低用量（2.5mg）の経口オランザピンまたは標準用量（10.0mg）の経口オランザピンを1日4日間投与する群にランダムに割り付けられ（1：1）、制吐薬3剤併用レジメンが併用された。試験スタッフは治療割り付けをマスクされたが、患者は群割り付けを認識していた。
主要エンドポイントは、修正intention-to-treat（mITT）集団（すなわち、プロトコールで規定された治療を受けた適格な患者全員（適格性違反のあった患者およびランダム化後に同意を撤回した患者を除く）において評価された、全期間（0～120時間）において嘔吐エピソードがなく、レスキュー薬がなく、悪心がないか軽度であると定義された完全コントロールであった。
安全性のエンドポイントは日中の傾眠であった。
非劣性は、治療群間の完全コントロール割合の差の片側95％信頼区間（CI）の上限が非劣性マージンの10％を除いた場合に示された。
本試験はClinical Trial Registry India, CTRI/2021/01/030233に登録され、登録は終了しており、今回が最終データ解析である。

結果：2021年2月9日から2023年5月30日の間に、356例の患者が適格かどうかの事前スクリーニングを受け、そのうち275例が登録され、ランダムに割り付けられた（オランザピン2.5mg群に134例、オランザピン10.0mg群に141例）。267例（2.5mg群132例、10.0mg群135例）がmITT集団に含まれ、このうち252例（94％）が女性、15例（6％）が男性、242例（91％）が乳癌であった。オランザピン2.5mg群132例中59例（45％）が全例で完全なコントロールを得たのに対し、オランザピン10.0mg群135例中59例（44％）が全例で完全なコントロールを得た（差 -1.0％、片側95％信頼区間 -100.0 ～ 9.0；p＝0.87）。全投与群において、2.5mgオランザピン群では、10.0mgオランザピン群に比べ、日中の傾眠のグレードを問わず（132例中86例［65％］ vs. 135例中121例［90％］；p＜0.0001）、1日目に重篤なグレードを示した患者は有意に少なかった（6例［5％］ vs. 54例［40％］；p＜0.0001）。

解釈：今回の知見から、オランザピン2.5mgは10.0mgに対して制吐作用において非劣性であり、催吐性の高い化学療法を受けている患者において日中の傾眠の発生を減少させることが示唆され、新たな標準治療として考慮されるべきである。

資金提供：進歩婦人福祉協会

引用文献

Low-dose versus standard-dose olanzapine with triple antiemetic therapy for prevention of highly emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with solid tumours: a single-centre, open-label, non-inferiority, randomised, controlled, phase 3 trial
Jyoti Bajpai et al. PMID: 38224701 DOI: 10.1016/S1470-2045(23)00628-9
Lancet Oncol. 2024 Feb;25(2):246-254. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00628-9. Epub 2024 Jan 12.
— 読み進める pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38224701/