GLP-1受容体作動薬と新規GIP/GLP-1受容体作動薬の直接比較試験の結果は？
2型糖尿病患者の多くは、病状の進行に伴い、HbA1cの治療目標を達成することが困難となっています。2型糖尿病治療薬は多くの選択肢がありますが、なかでもSGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬が注目されています。
2022年8月25日、厚労省の薬食審・医薬品第一部会にて、「2型糖尿病」を対象疾患とするチルゼパチド（商品名：マンジャロ）の承認可否が審議される予定です。チルゼパチドは新規GIP/GLP-1受容体作動薬であり、GLP-1受容体作動薬であるセマグルチド（商品名：オゼンピック；SURPASS-2試験）や持効型インスリンであるインスリン デグルデク（商品名：トレシーバ；SURPASS-3試験）との比較試験が実施されています。ベースラインからのHbA1c変化量や体重減少効果について、対照薬に対する非劣性・優越性が示されています。しかし、日本人における効果については充分に検討されていません。
そこで今回は、日本人の2型糖尿病患者を対象に、チルゼパチドの有効性と安全性をGLP-1受容体作動薬であるデュラグルチドと比較検討したSURPASS J-mono試験の結果をご紹介します。
本試験は、多施設共同ランダム化二重盲検並行アクティブコントロール第3相試験であり、日本国内の46の医学研究施設および病院で実施されました。20歳以上の成人2型糖尿病患者で、経口抗高血糖薬の単独療法を中止した患者、または未治療の患者が対象でした。参加者は、インタラクティブWeb応答システムを用いてコンピュータで生成されたランダムシーケンスにより、週1回、チルゼパチド（5、10、15mg）またはデュラグルチド（0.75 mg）を投与する群にランダムに割り付けられました（1：1：1：1）。参加者は、ベースラインのHbA1c（≦8.5％または＞8.5％）、ベースラインのBMI（＜25または≧25kg/m2）、および抗糖尿病薬のウォッシュアウトに基づいて層別化されました。参加者、治験責任医師、スポンサーは治療割り付けをマスクされました。チルゼパチドの開始用量は2.5mgを週1回、4週間投与し、チルゼパチド 5mg投与群では5mgに増量されました。チルゼパチド 10mg、15mg投与群では、4週間ごとに2.5mgずつ増量し、規定用量に達した時点で投与を終了しました。
本試験の主要評価項目は、修正intention-to-treat集団において測定された52週目のベースラインからのHbA1cの平均変化量としました。
試験結果から明らかになったことは？
2019年5月7日から2021年3月31日の間に、821例の参加者が試験適格性を評価され、636例が、チルゼパチド5mg（n=159）、10mg（n=158）、15mg（n=160）、またはデュラグルチド0.75mg（n=159）を少なくとも1回投与するようランダムに割り付けられました。615例（97％）の参加者が試験を完了し、21例（3％）の参加者が試験を中止しました。参加者の平均年齢は56.6歳（SD 10.3）、ほとんどが男性（481例[76％]）でした。
| 群名 | 投与開始後52週目における HbA1cのベースラインからの減少量 | デュラグルチドに対する 推定平均治療差 |
| チルゼパチド5mg | -2.4（SE 0.1） | -1.1 （95％CI -1.3 ～ -0.9） p＜0.0001 |
| チルゼパチド10mg | -2.6（SE 0.1） | -1.3 （95%CI -1.5 ～ -1） p＜0.0001 |
| チルゼパチド15mg | -2.8（SE 0.1） | -1.5 （95%CI -1.71 ～ -1.4） p＜0.0001 |
| デュラグルチド | デュラグルチドで-1.3（0.1） | Reference |
投与開始後52週目におけるHbA1cのベースラインからの減少量は、チルゼパチド5mgで-2.4（SE 0.1）、チルゼパチド10mgで-2.6（0.1）、チルゼパチド15mgで-2.8（0.1）、デュラグルチドで-1.3（0.1）であり、最小2乗平均で減少していることが示されました。デュラグルチドに対する推定平均治療差は、チルゼパチド5mgで-1.1（95％CI -1.3 ～ -0.9） 、チルゼパチド10mgで-1.3（-1.5 ～ -1）、ティルゼパチド15mgで-1.5（-1.71 ～ -1.4）（いずれもp＜0.0001）でした。
| 群名 | 体重の最小二乗平均差 |
| チルゼパチド5mg | -5.8kg（SE 0.4） -7.8％減少 |
| チルゼパチド10mg | -8.5kg（SE 0.4） -11.0％減少 |
| チルゼパチド15mg | -10.7kg（SE 0.4） -13.9％減少 |
| デュラグルチド | -0.5kg（SE 0.4） -0.7％減少 |
体重の最小二乗平均差は、チルゼパチド5mgで-5.8kg（SE 0.4、-7.8％減少）、10mgで-8.5kg（0.4、-11.0％減少）、15mgで-10.7kg（0.4、-13.9％減少）で、デュラグルチドの-0.5kg（0.4、-0.7％減少）に対し用量依存的な減少がみられた。
最も一般的な治療上緊急性の高い有害事象は、吐き気（チルゼパチド5mg群19例［12％］ vs. 10mg群31例［20％］ vs. 15mg群32例［20％］ vs. デュラグルチド投与群12例［8％］）、便秘（24例 [15%] vs. 28例 [18%] vs. 22例 [14%] vs. 17例 [11%]）、鼻咽頭炎（29例 [18%] vs. 25例 [16%] vs. 22例 [14%] vs. 26例 [16%]）でした。
最も頻度の高い有害事象は、消化器系（636例中23例［4％］）でした。
コメント
2022年7月現在、新規GIP/GLP-1受容体作動薬であるチルゼパチド（商品名：マンジャロ）の承認申請されていることが明らかとなりました。米国では既に成人2型糖尿病治療における血糖コントロール改善のための食事および運動療法の補助療法として2022年5月13日に米国食品医薬品局（FDA）から承認されています。
さて、本試験結果によれば、チルゼパチドはデュラグルチドと比較して、血糖コントロールと体重減少の点で優れていることが明らかとなりました。安全性は同様であり、日本人2型糖尿病患者における治療薬としての可能性が示唆されました。吐き気などの消化器症状の発生について、チルゼパチドの方が、デュラグルチドと比較して多いようです。特に吐き気の発生率は用量依存的な増加傾向がみられます。体重減少に寄与していると考えられますが、治療中止になる可能性もあることから、慎重なモニタリングと用量設定が求められます。
とはいえ、既存治療よりも優れていることは、これまでの試験結果からも明らかです。実臨床での有効性・安全性の結果が待たれます。また心血管イベントについては、インスリン グラルギン（商品名：ランタス；SURPASS-4試験）と比較して、非劣性までしか示されていません。今後、プラセボ対照試験を実施するかはわかりませんが、心血管リスクに対する効果検証が求められます。
続報に期待。
☑まとめ☑ チルゼパチドはデュラグルチドと比較して、血糖コントロールと体重減少の点で優れていた。安全性は同様でった。
根拠となった試験の抄録
背景：2型糖尿病患者の多くは、病状の進行に伴い、治療目標に到達することが困難になっている。我々は、日本人の2型糖尿病患者を対象に、新規GIP/GLP-1受容体作動薬であるチルゼパチドの有効性と安全性をデュラグルチドと比較検討することを目的とした。
方法：この多施設共同ランダム化二重盲検並行アクティブコントロール第3相試験は、日本国内の46の医学研究施設および病院で実施された。20歳以上の成人2型糖尿病患者で、経口抗高血糖薬の単独療法を中止した患者、または未治療の患者が対象となった。参加者は、インタラクティブWeb応答システムを用いてコンピュータで生成されたランダムシーケンスにより、週1回、チルゼパチド（5、10、15mg）またはデュラグルチド（0.75 mg）を投与する群にランダムに割り付けられた（1：1：1：1）。参加者は、ベースラインのHbA1c（≦8.5％または＞8.5％）、ベースラインのBMI（＜25または≧25kg/m2）、および抗糖尿病薬のウォッシュアウトに基づいて層別化された。参加者、治験責任医師、スポンサーは治療割り付けをマスクされた。チルゼパチドの開始用量は2.5mgを週1回、4週間投与し、チルゼパチド 5mg投与群では5mgに増量された。チルゼパチド 10mg、15mg投与群では、4週間ごとに2.5mgずつ増量し、規定用量に達した時点で投与を終了した。
主要評価項目は、修正intention-to-treat集団において測定された52週目のベースラインからのHbA1cの平均変化量とした。本試験は ClinicalTrials.gov, NCT03861052 に登録されている。
所見：2019年5月7日から2021年3月31日の間に、821例の参加者が試験適格性を評価され、636例が、チルゼパチド5mg（n=159）、10mg（n=158）、15mg（n=160）、またはデュラグルチド0.75mg（n=159）を少なくとも1回投与するようランダムに割り付けられた。615例（97％）の参加者が試験を完了し、21例（3％）の参加者が試験を中止した。参加者の平均年齢は56.6歳（SD 10.3）、ほとんどが男性（481例[76％]）であった。投与開始後52週目におけるHbA1cのベースラインからの減少量は、チルゼパチド5mgで-2.4（SE 0.1）、チルゼパチド10mgで-2.6（0.1）、チルゼパチド15mgで-2.8（0.1）、デュラグルチドで-1.3（0.1）であり、最小2乗平均で減少していることが示された。デュラグルチドに対する推定平均治療差は、チルゼパチド5mgで-1.1（95％CI -1.3 ～ -0.9） 、チルゼパチド10mgで-1.3（-1.5 ～ -1）、ティルゼパチド15mgで-1.5（-1.71 ～ -1.4）（いずれもp＜0.0001）であった。体重の最小二乗平均差は、チルゼパチド5mgで-5.8kg（SE 0.4、-7.8％減少）、10mgで-8.5kg（0.4、-11.0％減少）、15mgで-10.7kg（0.4、-13.9％減少）で、デュラグルチドの-0.5kg（0.4、-0.7％減少）に対し用量依存的な減少がみられた。最も一般的な治療上緊急性の高い有害事象は、吐き気（チルゼパチド5mg群19例［12％］ vs. 10mg群31例［20％］ vs. 15mg群32例［20％］ vs. デュラグルチド投与群12例［8％］）、便秘（24例 [15%] vs. 28例 [18%] vs. 22例 [14%] vs. 17例 [11%]）、鼻咽頭炎（29例 [18%] vs. 25例 [16%] vs. 22例 [14%] vs. 26例 [16%]）であった。最も頻度の高い有害事象は、消化器系（636例中23例［4％］）であった。
解釈：チルゼパチドはデュラグルチドと比較して、血糖コントロールと体重減少の点で優れていた。安全性はGLP-1受容体作動薬と同様であり、日本人2型糖尿病患者における治療薬としての可能性が示唆された。
資金提供：Eli Lilly and Company
引用文献
Efficacy and safety of tirzepatide monotherapy compared with dulaglutide in Japanese patients with type 2 diabetes (SURPASS J-mono): a double-blind, multicentre, randomised, phase 3 trial.
Nobuya Inagaki et al. PMID: 35914543 DOI: 10.1016/S2213-8587(22)00188-7
Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Jul 29;S2213-8587(22)00188-7. doi: 10.1016/S2213-8587(22)00188-7. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35914543/
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