ー EMPHASIS試験から読み解く臨床的意義
なぜ急性脳梗塞にミノサイクリン？
急性期脳梗塞では、再灌流療法に加え、神経炎症を抑制する治療への関心が高まっています。
テトラサイクリン系抗菌薬であるミノサイクリンは、抗炎症作用や神経保護作用を有することが基礎研究で示されており、小規模臨床研究でも有望な結果が報告されていました。
今回ご紹介するEMPHASIS試験は、急性期脳梗塞患者を対象に、ミノサイクリンの有効性と安全性を検証した大規模ランダム化比較試験です。
試験結果から明らかになったことは？
◆研究概要（EMPHASIS trial）
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 研究デザイン | 多施設二重盲検ランダム化プラセボ対照試験 |
| 実施施設 | 中国58施設 |
| 対象 | 発症72時間以内の虚血性脳卒中患者（NIHSS 4〜25） |
| 割付 | ミノサイクリン vs プラセボ（1:1） |
| 投与法 | 200mg初回投与 → 100mgを12時間毎に4日間経口投与 |
| 主要評価項目 | 90日後の良好転帰（mRS 0–1） |
| 安全性評価 | 症候性頭蓋内出血、重篤有害事象など |
◆試験結果
主要評価項目
| 指標 | ミノサイクリン群 | プラセボ群 | 効果指標 |
|---|---|---|---|
| mRS 0–1（90日） | 52.6% | 47.4% | 調整RR 1.11 （95%CI 1.03–1.20） p=0.0061 |
mRS全体分布の解析
| 指標 | 結果 |
|---|---|
| 共通オッズ比 | 1.19（95%CI 1.03–1.38） p=0.018 |
→ mRSスコア分布全体でもミノサイクリン群が有利
安全性
| 安全性指標 | ミノサイクリン | プラセボ | p値 |
|---|---|---|---|
| 症候性頭蓋内出血（24h） | 0.1% | 0% | — |
| 症候性頭蓋内出血（6日） | 0.3% | 0% | — |
| 重篤有害事象 | 4.6% | 5.9% | 0.24 |
→ 有害事象に統計学的差は認められなかった
試験から明らかになったこと
- 発症72時間以内の急性期脳梗塞患者においてミノサイクリンは90日後の機能予後を改善した
- 安全性に関してプラセボとの差は認められなかった
試験の限界
本試験には以下の制限が存在します。
1. 対象患者の重症度が限定されている
本研究では NIHSS 4〜25の患者のみが対象であり、軽症例や重症例への適用は検証されていない
2. 研究は単一国（中国）で実施された
医療体制・遺伝背景・治療標準が異なるため他地域への一般化には追加検証が必要
3. 投与開始時間が72時間以内に限定
より早期投与や遅延投与の効果は不明
4. 長期予後の評価は行われていない
90日以降の機能回復や再発予防効果は検証されていない
今後の研究課題
- より重症例・軽症例への適応検証
- 多国籍試験での再現性確認
- 投与タイミング最適化
- 長期予後評価
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◆まとめ
- ミノサイクリンは急性期脳梗塞において機能予後を改善する可能性が示された
- 安全性上の大きな懸念は示されなかった
- ただし現時点では標準治療として確立したとは言えない
今後の追試により、急性期脳梗塞治療の選択肢が広がる可能性があります。
本試験では、ミノサイクリン経口投与（初回投与量200mg、その後4日間は12時間ごとに100mg）で継続されています。背景にミノサイクリンの抗炎症作用や神経保護作用があげられますが、他の抗菌薬でも抗炎症・神経保護作用を有していることが報告されています。ミノサイクリンのみの効果なのか、他にも同様の効果が示されるのか気にかかるところです。
再現性の確認を含めて更なる検証が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ 二重盲検ランダム化比較試験の結果、急性虚血性脳卒中発症後72時間以内に開始されたミノサイクリン療法は、安全性への懸念なく、90日時点でプラセボと比較して有意な機能的アウトカムの改善を示した。
根拠となった試験の抄録
背景： ミノサイクリンは、前臨床モデルおよび小規模臨床試験において、虚血性脳卒中に対する潜在的なベネフィットを有する多標的抗神経炎症薬として報告されています。EMPHASIS試験は、急性虚血性脳卒中患者におけるミノサイクリンの有効性と安全性に関する強固なエビデンスを提供することを目的として設計されました。
方法： 中国全土の58の病院で多施設共同、二重盲検、ランダム化、プラセボ対照試験を実施した。過去72時間以内に虚血性脳卒中を起こし、米国国立衛生研究所脳卒中スケール（NIHSS）スコアが 4～25、かつ意識レベルスコア（NIHSS のサブスケール 1a）が1以下の患者を、通常の治療に加えてミノサイクリンまたはプラセボを投与する群に 1:1 の比率で無作為に割り付けた。ミノサイクリン（初回投与量200mg、その後4日間は12時間ごとに100mg）または対応するプラセボを経口投与した。コンピューター生成のランダム化シーケンスを使用して、研究施設ごとに層別化された 4 つの固定ブロック サイズによるブロック ランダム化を実施した。試験に関与したすべての患者、治療に携わる臨床医、および研究者は、治療の割り当てについて完全にマスクされた。主要評価項目は90日時点の優れた機能的アウトカム（修正ランキンスケール[mRS]スコア0～1）であり、無作為化され、試験薬を少なくとも1回投与された全患者において、欠損データの補完なしで解析されました。安全性アウトカムは、試験薬を少なくとも1回投与され、少なくとも1回の安全性評価を受けた参加者において評価され、24時間後および6日後の症候性頭蓋内出血が含まれました。本試験はClinicalTrials.gov（NCT05836740）に登録されており、現在完了しています。
結果： 2023年5月19日から2024年5月20日までの間に、1,724名の患者がミノサイクリン群（n=862）またはプラセボ群（n=862）に無作為に割り付けられた。年齢中央値は65歳（IQR 57-71）であった。男性は1,151名（66.8%）、女性は573名（33.2%）であった。ベースライン時のNIHSSスコアの中央値は5（IQR 4-7）であった。4名の患者が同意を撤回し（ミノサイクリン群3名、プラセボ群1名）、19名の患者が追跡調査から脱落した（ミノサイクリン群9名、プラセボ群10名）。 90日時点で、ミノサイクリン投与群850名中447名（52.6%）、プラセボ投与群851名中403名（47.4%）のmRSスコアが0～1であった（調整リスク比1.11、95%信頼区間1.03～1.20、p=0.0061）。mRSスコアの全範囲にわたる順序解析でもミノサイクリンが優位であり、調整共通オッズ比は1.19（95%信頼区間1.03～1.38、p=0.018）であった。症候性頭蓋内出血の発生率は、24時間後（1/860 [0.1%] vs 0/861 [0%]）および6日後（3/859 [0.3%] vs 0/861 [0%]）にミノサイクリン群とプラセボ群で同等であった。重篤な有害事象（ミノサイクリン群40/862 [4.6%] vs プラセボ群51/862 [5.9%]、p=0.24）を含むその他の安全性結果には有意差は認められなかった。
解釈： 急性虚血性脳卒中発症後72時間以内に開始されたミノサイクリン療法は、安全性への懸念なく、90日時点でプラセボと比較して有意な機能的アウトカムの改善を示した。これらの知見を確認し、より重症または軽症の脳卒中患者にもこの効果が及ぶかどうかを明らかにするためには、今後の研究が必要である。
資金提供： 中国国家自然科学基金、北京市健康連合心脳血管疾患予防・治療基金、非感染性慢性疾患-国家科学技術重点プロジェクト、北京市科学技術委員会、中国医学研究機構、首都健康改善研究基金、中国国家重点研究開発計画
引用文献
Efficacy and safety of minocycline in patients with acute ischaemic stroke (EMPHASIS): a multicentre, double-blind, randomised controlled trial
Yao Lu et al. PMID: 41628627 DOI: 10.1016/S0140-6736(25)01862-8
Lancet. 2026 Jan 30:S0140-6736(25)01862-8. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01862-8. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41628627/
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