大うつ病性障害に対する新薬候補薬の効果は？
大うつ病性障害（Major Depressive Disorder：MDD）は、世界的に最も頻度の高い精神疾患の一つであり、日常生活機能の低下や就労障害を通じて大きな社会的・経済的負担をもたらします。
現在、SSRIやSNRIなど複数の第一選択薬が存在する一方で、約50〜60%の患者では十分な効果が得られない、あるいは忍容性の問題により治療継続が困難とされています。
今回ご紹介する論文では、新規の選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）であるアモキセチン（ammoxetine）について、成人MDD患者を対象とした第2相ランダム化比較試験の結果が報告されています。
本記事では、本試験の有効性・安全性の結果を整理するとともに、研究の限界についても明確に解説します。
試験結果から明らかになったことは？
◆研究の概要
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 試験デザイン | 第2相、多施設共同、二重盲検、プラセボ対照、並行群間ランダム化比較試験 |
| 実施国 | 中国 |
| 研究期間 | 2023年3月27日〜2024年6月13日 |
| 対象患者 | 18〜65歳の大うつ病性障害患者 |
| 施設数 | 15施設 |
| 観察期間 | 10週間 |
| 割付方法 | 1:1:1 |
介入内容（Intervention）
| 群 | 投与内容 |
|---|---|
| アモキセチン40mg群 | 40mg/日 |
| アモキセチン60mg群 | 60mg/日 |
| プラセボ群 | プラセボ |
◆主要評価項目（Primary Outcome）
- Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale（MADRS）総スコアのベースラインから8週時点までの変化量
解析は以下の2集団で実施されています。
- Full-analysis set（FAS）
- Per-protocol set（PPS）
◆試験結果①：有効性（MADRSスコアの変化）
Full-analysis set（FAS）
| 群 | MADRS変化量（LS平均 ± SE） | プラセボとの差 |
|---|---|---|
| アモキセチン40 mg | −16.7 ± 1.3 | −3.3（97.3%CI −6.3 ～ −0.3） |
| アモキセチン60 mg | −16.6 ± 1.3 | −3.1（97.3%CI −6.2 ～ 0.0） |
| プラセボ | −13.5 ± 1.3 | ― |
両用量とも、8週時点でプラセボに対して統計学的に有意な改善が認められました。
Per-protocol set（PPS）
| 群 | プラセボとの差（LS平均） |
|---|---|
| アモキセチン40 mg | −3.2（97.3%CI −6.2 ～ −0.2） |
| アモキセチン60 mg | −3.18（97.3%CI −6.2 ～ −0.2） |
PPS解析でも、アモキセチン40 mgおよび60 mgはいずれもプラセボより優越していました。
◆試験結果②：安全性（有害事象）
治療中に発現した有害事象（TEAE）
| 群 | 有害事象発現率 |
|---|---|
| アモキセチン60 mg | 85.0% |
| アモキセチン40 mg | 78.8% |
| プラセボ | 60.8% |
- 有害事象の多くは軽度〜中等度
- 重篤な安全性シグナルは報告されていません
① 自殺念慮・自殺行動の推移
自殺念慮を示した参加者数
| 群 | ベースライン | 治療開始8週後 |
|---|---|---|
| アモキセチン60 mg/日 | 12名（15.0%） | 4名（5.5%） |
| アモキセチン40 mg/日 | 6名（7.5%） | 3名（4.1%） |
| プラセボ | 11名（13.9%） | 2名（2.7%） |
自殺行動を示した参加者
| 時点 | 該当群 | 人数 |
|---|---|---|
| ベースライン | アモキセチン40 mg/日 | 1名 |
| プラセボ | 1名 | |
| 治療開始4週後 | アモキセチン60 mg/日 | 1名 |
| アモキセチン40 mg/日 | 1名 |
※ これらの参加者はいずれも、その後の診察では自殺行動を示さなかった。
② 試験中止に至った治療下有害事象（TEAE）
| 群 | 中止人数（割合） | 中止理由（TEAE） |
|---|---|---|
| アモキセチン60 mg/日 | 3名（3.8%） | 多幸感、自殺行為、嘔吐 |
| アモキセチン40 mg/日 | 2名（2.5%） | 自殺念慮、吐き気 |
| プラセボ | 1名（1.3%） | 自殺念慮 |
③ 性機能への影響（Arizona Sexual Experience Scale：ASEX）
治療8週後のASEX合計スコア変化（ベースラインからのLS平均差）
| 性別 | アモキセチン60 mg/日 | アモキセチン40 mg/日 | プラセボ |
|---|---|---|---|
| 男性 | 0.1（SE 3.8） | −0.5（SE 3.7） | −0.7（SE 2.5） |
| 女性 | −1.8（SE 3.5） | −1.8（SE 3.9） | −0.6（SE 3.0） |
※ 女性参加者において、アモキセチン群でより大きな改善が認められた。
④ その他の安全性指標
| 項目 | 結果 |
|---|---|
| バイタルサイン | 臨床的に有意な変化なし |
| 臨床検査値 | 臨床的に有意な変化なし |
| 心電図（ECG） | 臨床的に有意な変化なし |
| 体重 | 両アモキセチン用量で体重減少を認めた |
補足（事実整理の位置づけ）
- 自殺念慮・自殺行動はいずれの群でも観察されている
- アモキセチン群では治療期間中に減少傾向が示されているが、
👉 本試験は有害事象の因果関係や予防効果を検証する設計ではない - 性機能評価はASEXを用いた探索的評価項目
この試験から分かること（事実のみ）
- アモキセチン40mgおよび60mgは、大うつ病性障害患者において8週時点の抑うつ症状を有意に改善
- 有効性はFAS・PPSの両解析で一貫
- 有害事象は比較的高頻度だが、忍容性は概ね良好と評価されている
試験の限界
本研究には、以下の重要な限界があります。
① 第2相試験である点
- 症例数は239例と限定的
- 臨床的位置づけを確定するには不十分
② 観察期間が短い
- 主要評価は8週時点
- 維持療法・再発予防効果・長期安全性は未評価
③ 比較対象がプラセボのみ
- 既存のSSRI・SNRIとの直接比較試験ではない
- 現行標準治療との優劣は不明
④ 中国人患者のみを対象
- 遺伝的背景や薬物代謝差（例：CYP多型）の影響は考慮されていない
- 他国・他人種への外的妥当性には慎重な解釈が必要
試験結果から明らかになったことは？
◆まとめ
- 本第2相ランダム化比較試験では、アモキセチン40mgおよび60mgが大うつ病性障害患者においてプラセボより有効
- 忍容性は概ね良好と報告
- ただし、長期成績・既存抗うつ薬との比較・第3相試験の結果が今後不可欠
👉 現時点では、アモキセチンは「有望な開発段階の抗うつ薬候補」と位置づけるのが妥当です。
主要評価項目のモンゴメリー・オースバーグうつ病評価尺度（MADRS）合計スコアの群間差（プラセボとの差）は、約3です。過去の報告によれば、MADRSの臨床的に重要となる差異の最小差（MCID）は、MADRSスコアで4.89〜4.94、MADRS改善率で31.15〜35.10％とされています。今回ご紹介した臨床研究と患者背景が異なることから結果の取扱いは慎重に行う必要がありますが、実臨床で薬剤効果を実感するためには、やや不十分なのかもしれません。
より長期間・大規模な試験の実施、再現性の確認を含めて更なる検証が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ 二重盲検ランダム化比較試験の結果、大うつ病性障害（MDD）患者において、40mg/日および60mg/日のいずれの用量においても、プラセボに対するアモキセチン投与の優位性が示された。
根拠となった試験の抄録
試験の重要性： 大うつ病性障害（MDD）は、最も蔓延している精神疾患の一つであり、深刻な障害と経済的負担を引き起こしています。軽度の副作用を伴う第一選択薬はいくつか存在しますが、患者の最大50～60%はそれらの薬剤に耐えられず、あるいは効果も示しません。新規の選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬であるアモキセチン（ammoxetine）は、副作用と肝毒性を軽減し、セロトニン・ノルエピネフリントランスポーターに対する阻害作用を強化することで、忍容性と有効性を向上させることが示されています。
目的： 成人のMDD治療におけるアモキセチンの有効性と安全性を評価する。
試験デザイン、設定、および参加者： 本第2相ランダム化臨床試験は、中国におけるMDD患者を対象とした、多施設共同、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較、固定用量のアモキセチン治療試験である。15の試験施設から18歳から65歳までの患者が、2023年3月27日から2024年6月13日までの間に、アモキセチン連日投与群またはプラセボ群に無作為に割り付けられ、10週間追跡調査された。
介入： 参加者は、アモキセチン 40 mg/日、アモキセチン 60 mg/日、プラセボの 3 つの治療群に 1:1:1 で無作為に割り付けられました。
主要評価項目および評価指標： 主要評価項目は、モンゴメリー・オースバーグうつ病評価尺度（MADRS）合計スコアのベースラインから8週目までの変化であった。有効性解析は、フル解析セットおよびプロトコル適合セットの両方において、最小二乗（LS）平均差を用いて実施した。安全性解析は記述統計を用いて実施した。
結果： 登録患者239名（平均年齢[SD]30.4[10.0]歳、女性158名[66.1%]）のうち、80名がアモキセチン60mg/日群、80名がアモキセチン40mg/日群、79名がプラセボ群に無作為に割り付けられた。フル解析セットでは、アモキセチンの両用量群とも、プラセボ群と比較して、8週時点でMADRS合計スコアの統計的に有意な改善をもたらした。ベースラインからの最小二乗平均変化量（SE）は、アモキセチン40mg/日群で-16.7（1.3）、アモキセチン60mg/日群で-16.6（1.3）、プラセボ群で-13.5（1.3）であった。プラセボとの差は、アモキセチン40 mg/日で-3.3（97.3% CI、-6.3～-0.3）、アモキセチン60 mg/日で-3.1（97.3% CI、-6.2～-0.0）でした。8週目のPer-protocol set解析では、アモキセチン40 mg/日（最小二乗平均値変化、-3.2、97.3% CI、-6.2～-0.2）とアモキセチン60 mg/日（最小二乗平均値変化、-3.18、97.3% CI、-6.2～-0.2）で一貫した結果が得られ、いずれもプラセボよりも優れていました。治療関連有害事象は、アモキセチン 60 mg/日を投与された 68 人 (85.0%)、アモキセチン 40 mg/日を投与された 63 人 (78.8%)、およびプラセボを投与された 48 人 (60.8%) で報告され、そのほとんどが軽度から中等度であった。
結論と関連性： 本ランダム化臨床試験では、大うつ病性障害（MDD）患者において、40mg/日および60mg/日のいずれの用量においても、プラセボに対するアモキセチン投与の優位性が示されました。さらに、アモキセチンのいずれの用量も概ね良好な忍容性を示しました。
試験登録： ClinicalTrials.gov 識別子 NCT05762458
引用文献
Efficacy and Safety of Ammoxetine in Major Depressive Disorder: A Randomized Clinical Trial
Shen He et al. PMID: 40982284 PMCID: PMC12455369 DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2025.32650
JAMA Netw Open. 2025 Sep 2;8(9):e2532650. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2025.32650.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40982284/
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