片頭痛予防薬に経口CGRP受容体拮抗薬が登場
片頭痛は生活の質（QOL）を大きく損なう慢性神経疾患であり、多くの患者は従来の経口予防薬（β遮断薬、抗てんかん薬、抗うつ薬など）で充分な効果を得られていません。特に月に15日以上、3ヶ月を超えて続く状態である慢性片頭痛（Chronic Migraine, CM）においては、発作予防薬の使用が考慮されることから、アンメットニーズ領域の一つです。また、反復性片頭痛（Episodic Migraine, EM）においても、頭痛発作の頻度を減らしたい患者が大半であると考えられます。
アトゲパント（Atogepant、商品名：）は、CGRP受容体拮抗薬として新たに承認された片頭痛予防薬で、これまでの治療が無効であった患者に対する有効性が期待されています。
本記事では、EM患者を対象にアトゲパントの効果と安全性を評価したELEVATE試験の結果を解説します。
試験結果から明らかになったことは？
◆研究概要
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 試験名 | ELEVATE試験（Phase 3b, ランダム化二重盲検プラセボ対照） |
| 対象 | 2〜4種類の従来治療が無効だった片頭痛患者（18〜80歳） |
| 介入 | アトゲパント 60 mg 1日1回 vs. プラセボ |
| 期間 | 12週間 |
| 主要評価項目 | 月間片頭痛日数の変化 |
| 副次評価項目 | 有害事象、安全性、忍容性 |
| 登録数 | 315例（解析対象309例） |
◆結果（アウトカム別まとめ）
| 評価項目 | アトゲパント群 | プラセボ群 | 群間差・統計量 （95%CI） |
|---|---|---|---|
| 月間片頭痛日数（12週平均） | -4.2日（SE 0.4） | -1.9日（SE 0.4） | -2.4日（-3.2 〜 -1.5） p<0.0001 |
| 治療関連有害事象（TEAE） | 33.8%（73/216） | 49.3%（37/75） | 発現率は低め |
| 代表的な有害事象：便秘 | 10%（16例） | 3%（4例） | – |
| 重篤な有害事象（SAE） | 3%（4例） | 0% | – |
| 中止に至った有害事象 | 2%（3例） | 1%（2例） | – |
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本試験の結果、アトゲパント 60 mgは、従来の予防薬で効果が得られなかった患者においても、有意かつ臨床的に意味のある片頭痛日数の減少を示しました。
- 平均で月あたり2.4日の追加的な片頭痛減少効果は、日常生活への影響を大きく軽減すると考えられます。
- 安全性プロファイルも概ね良好で、最も多かった有害事象は便秘でしたが、重篤なものは少数でした。
◆試験の限界
- 観察期間が12週間と比較的短く、長期的な効果・安全性は今後の検証が必要です。
- 対象が「従来薬に2〜4種類無効な患者」に限られており、一般的な片頭痛患者への適用可能性は限定的です。
- 治験参加者の大半が白人（96%）であり、民族的多様性が不足しています。
◆まとめ
- アトゲパントは、複数の従来治療が無効であった片頭痛患者に対しても、有意な発作頻度の減少効果を示しました。
- 安全性も概ね良好で、忍容性に優れた新たな予防選択肢となる可能性があります。
今後は、長期投与での有効性・安全性や、多様な人種・患者背景での再現性の確認が期待されます。また、トリプタン系薬などのレスキュー薬の使用回数や使用量、頭痛発作の頻度や頭痛強度の他、患者QOLについても気にかかるところです。
続報に期待。
✅まとめ✅ 二重盲検ランダム化比較試験の結果、 アトゲパント60mgを1日1回投与は、従来の経口予防治療薬2～4種類が奏効しなかった発作性片頭痛患者において、安全で忍容性が高く、プラセボと比較して12週間にわたり月平均片頭痛日数を有意かつ臨床的に意義のある減少を示した。
根拠となった試験の抄録
背景： 経口カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体拮抗薬であるアトゲパントは、片頭痛の予防治療薬として承認されていますが、従来の経口片頭痛予防治療が奏効しなかった患者における有効性と安全性は、専用の臨床試験ではまだ評価されていません。ELEVATE試験では、従来の経口片頭痛予防治療を2～4種類試しても効果がなかった患者を対象に、アトゲパントを反復性片頭痛の予防治療に用いることによる安全性、忍容性、および有効性を評価しました。
方法： ELEVATE試験は、カナダ、チェコ共和国、デンマーク、フランス、ドイツ、ハンガリー、イタリア、オランダ、ポーランド、ロシア、スペイン、英国、米国の73施設で実施された、無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較の第3b相試験です。片頭痛予防のための従来の経口治療薬2～4種類が奏効しなかった発作性片頭痛の成人（18～80歳）を、インタラクティブウェブレスポンス技術を用いて、アトゲパント60mgを1日1回経口投与する群とプラセボを1:1の割合で無作為に割り付けました。割り付けは、ベースラインの月間片頭痛日数、参加者が奏効しなかった治療種類数、および地域に基づいて層別化されました。主要評価項目は、治療終了時の仮想推定値（OTHE）集団における12週間の治療期間全体にわたる月平均片頭痛日数のベースラインからの変化量とした。OTHE集団には、安全性集団（試験介入を1回以上受けた全参加者）のうち、ベースライン期間およびベースライン後の4週間のうち1週間以上（治療中または治療終了を問わない）の評価可能なデータが得られた参加者が含まれた。主要評価項目は、反復測定の混合モデルを用いて解析され、多重比較をコントロールするために固定シーケンス法が使用された。本試験はClinicalTrials.gov（NCT04740827）およびEudraCT（2019-003448-58）に登録されており、完了している。
結果： 2021年3月5日から2022年8月4日までの間に、540名の参加者がスクリーニングを受け、315名が無作為に割り付けられ、313名（女性280名 [89%]、男性33名 [11%]、白人300名 [96%]）が少なくとも1回試験介入を受けた。OTHE集団（309名（プラセボ群155名、アトゲパント群154名））において、12週間の月間片頭痛日数のベースラインからの最小二乗平均値変化は、プラセボ群で-1.9（標準誤差0.4）、アトゲパント群で-4.2（0.4）であった（最小二乗平均値差-2.4、95%信頼区間-3.2～-1.5、調整p<0.0001）。アトゲパント投与群で最も多く認められた治療関連有害事象は便秘で、156名中16名（10%）に認められました（プラセボ投与群では157名中4名（3%））。重篤な有害事象は、アトゲパント投与群では156名中4名（3%）に認められたのに対し、プラセボ投与群では認められませんでした。また、治療中止に至った治療関連有害事象は、アトゲパント投与群で3名（2%）に認められたのに対し、プラセボ投与群で2名（1%）に認められました。
解釈： アトゲパント60mgを1日1回投与は、従来の経口予防治療薬2～4種類が奏効しなかった発作性片頭痛患者において、安全で忍容性が高く、プラセボと比較して12週間にわたり月平均片頭痛日数を有意かつ臨床的に意義のある減少を示した。アトゲパントは、この治療困難な患者集団にとって効果的な予防治療選択肢となる可能性がある。
資金提供： Allergan（現 AbbVie）
引用文献
Safety and efficacy of atogepant for the preventive treatment of episodic migraine in adults for whom conventional oral preventive treatments have failed (ELEVATE): a randomised, placebo-controlled, phase 3b trial
Cristina Tassorelli et al. PMID: 38364831 DOI: 10.1016/S1474-4422(24)00025-5
Lancet Neurol. 2024 Apr;23(4):382-392. doi: 10.1016/S1474-4422(24)00025-5. Epub 2024 Feb 13.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38364831/
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