【批判的吟味】アセトアミノフェン使用と子どもの発達障害リスクとの関連性は本当か？（系統的レビュー; Environ Health. 2025）

妊娠中に最も使われる解熱鎮痛薬「アセトアミノフェン」、その安全性は？

アセトアミノフェン（パラセタモール）は、妊娠中でも使用が比較的許容される解熱鎮痛薬として世界中で広く使われており、妊婦の50%以上が服用経験があるとされています。
しかし近年、胎児期にアセトアミノフェンへ曝露された子どもにおいて、自閉スペクトラム症（ASD）や注意欠如・多動症（ADHD）などの神経発達障害（NDD）が認められるという報告もあることから、更なる検証が求められます。

2025年9月22日、アメリカのドナルド・トランプ大統領は「解熱鎮痛剤の有効成分アセトアミノフェンを含む鎮痛剤タイレノールの妊婦への処方を今後控えるよう、医師に対する勧告が出される」と発表しました。この根拠となった研究論文を取り上げ、批判的吟味を行います。

本研究は、妊娠中のアセトアミノフェン使用と神経発達への影響について包括的に評価した系統的レビューです。

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試験結果から明らかになったことは？

◆研究概要

項目	内容
目的	妊娠中のアセトアミノフェン曝露と児の神経発達障害（NDD：ASD・ADHDなど）の関連性を評価
手法	Navigation Guide法に基づく系統的レビュー
検索範囲	PubMed（2025年2月25日まで）
対象研究数	46本（観察研究中心）
解析方法	リスク・バイアス評価とエビデンス強度評価に基づく質的統合（定量メタ解析は行わず）

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◆主な結果

評価項目	結果・傾向	補足
研究数の内訳	有意な正の関連：27件（59%） 関連なし：9件（20%） 逆の関連（保護的効果）：4件（9%）	高品質研究ほど関連を報告
ASDとの関連	多くの研究で有意なリスク増加が報告	母体血中濃度との相関を示す研究もあり
ADHDとの関連	一貫してリスク上昇を示す報告が多い	曝露量・期間依存性が示唆される
その他NDD（発達遅滞・行動異常など）	正の関連を報告する研究が多数	一部で曝露タイミングによる差異も報告

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◆考察と臨床的示唆

本レビューの結果、妊娠中のアセトアミノフェン使用は、子どものASDやADHDなどの神経発達障害の発症と関連する可能性が高いことが示されました。特に、曝露量や服用期間が長いほどリスクが増加する傾向も報告されています。

ただし、因果関係を直接証明するものではなく、母体の発熱や炎症自体が胎児発達に影響する可能性も残されています。したがって、アセトアミノフェンの使用は「本当に必要なときに、最小限の量・期間で」にとどめることが推奨されます。

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◆研究の限界

• 定量的メタ解析は行われておらず、結果は質的統合に基づいている
• 各研究間で曝露評価方法やNDD診断基準に差がある
• 残存交絡（母体の健康状態、感染症、環境要因など）の影響を完全に除外できない

◆批判的吟味

1. 著者の利益相反（COI）について
   • 本論文の「Competing interests」欄では、著者の中で唯一、Baccarelli氏が「アセトアミノフェンと神経発達障害の因果関係をめぐる訴訟（米国連邦MDL）」で原告側の鑑定人（expert witness）として関与した事実を開示しています 。
     訴訟の争点そのものが本研究テーマと完全に一致しており、「研究結果の方向性が訴訟での主張と整合していると望ましい」という利害構造が存在する点が重要です。
   • 米連邦地裁（SDNY）のMDL 3043（アセトアミノフェンとASD/ADHD製品責任訴訟）において、Baccarelli氏は原告側の「一般因果」専門家証人として宣誓証言を行い、その意見書はダウバート判断で排除されたことが公的記録から確認されています 。
     このような訴訟関与は「研究上の立場と法廷上の立場が一致することが望ましい」という潜在的バイアスの温床になり得ます。
2. 研究の方法論について
   • 文献検索の網羅性が限定的
     • 主要データベースはPubMedのみで、補足としてISI Web of ScienceとGoogle Scholarを同一キーワード（例：“ADHD AND acetaminophen”）で確認したにとどまります。EmbaseやCINAHL等の追加データベース、MeSH/EMTREE展開や同義語（paracetamol など）を包括的に組み込んだ戦略の記載はなく ”研究の取りこぼしのリスク” があります。
   • 選択キーワードが狭い
     • 検索語の具体例が「ADHD AND acetaminophen」と明示されており、ASD/NDDや“paracetamol”、妊娠関連語、曝露同義語を十分に組み合わせたブール式・見出し語検索（MeSH）での拡張が不十分と解釈されます。
   • プロトコル登録の記載不明
     • PRISMA‐SやPROSPERO等への事前登録について本文からは確認できません。方法の事前規定・逸脱管理の透明性が担保されにくい点が残ります（本文「Methods」節に登録情報の明示なし）。
   • 重複コホートの扱いが恣意性を孕む
     • 同一データセットから複数報告がある場合「サンプルサイズが最大」、「記述の完全性が高い」、「Navigation Guideのリスク・オブ・バイアス（RoB）が最も高品質」といった基準で“1報のみ”を残す方針としています。再現分析や異なる解析選択に伴う一貫性の検証（同一コホート内の結果のばらつき）を観察する機会を失い、選択バイアスを助長し得ます。
   • メタ解析の非実施の判断は妥当側面がある一方、エビデンス統合が“票決”依存に傾斜
     • 異質性（曝露測定、転帰定義、交絡調整）が大きいとして定量統合を回避し、質的統合に限定されています。しかし、その結果として「有意＝陽性、非有意＝無関連」という“票決”カウント（27陽性・9無関連・4負の関連）が提示され、効果量の大きさ・精度を体系的に比較しづらくなっています。
   • RoBを “等重み＋平均スコア” で集約
     • 各ドメイン（参加者選定、盲検化、曝露・転帰測定、欠測、選択的報告、COI）を1–4点で採点し平均化。著者自身も「等重みは不当な精密さを示唆しうる」、「反対方向に働く交絡と誤分類を弁別しにくい」と制約を認めています。定性的本質を数値平均で潰すリスクがあります。
   • RoBに対する感度分析がアドホック（事後解析）
     • 「最低スコア研究の除外」や「交絡ドメインの2倍重み付け」など、重み付けの根拠が経験則的。方法は記載されますが、再現可能性を高める定量的な閾値設定や事前規定の詳細は不足しています。
   • “盲検化” ドメインの扱いが観察研究に不利に働く設計
     • 転帰既知が曝露自己申告に影響し得る場合、観察研究を一律に高リスク評価（スコア4）。一方で、前向き設計やバイオマーカーを用いた研究のバイアス低減は評価していますが、結果として観察研究間での相対的評価に系統的な重み付けの偏りが入り得ます。
   • 交絡（とくに適応症交絡）の定量的バイアス解析を実施していない
     • 交絡の評価は体系化されていますが、E-value等の定量的バイアス解析は未実施と明言されています。発熱・感染など適応症交絡の残余はなお深刻な脅威です。
   • 兄弟内（sibling）比較の取り扱い
     • 過去の研究においてGustavsonらの兄弟内解析では効果が消失したと記載しつつ、統計力不足（曝露・転帰不一致兄弟が少数）や測定誤差を理由に限定解釈を提案しています。これは一理あるものの、因果推論の方向性が異なる設計で結果が不一致なこと自体が “トライアングレーションの不成立” を示し得ます。
       • トライアングレーションの不成立とは「複数の異なる研究アプローチで調べた結果が、共通の結論に収束しない（矛盾する）」状態です。
       • このレビューで特に重要なのは「兄弟内解析（sibling comparison）」の部分です：多くの一般的なコホート研究では「妊娠中のアセトアミノフェン使用とADHD/ASDとの関連あり」と報告されています。しかし、兄弟内比較研究（同じ母親から生まれた兄弟姉妹のうち、曝露の有無が異なるペアで比較）では、その関連が消失または弱まるという結果が複数報告されています【例：Gustavson et al., 2021など】。この場合、異なる交絡構造をもつ研究デザインで結果が一致しないため、次のような判断が必要になります：
         • 観察研究の関連は残余交絡や交絡因子の影響による「見せかけの関連」かもしれない
         • 逆に、兄弟内解析は統計力不足や曝露誤分類のため「偽陰性」になっている可能性もある
       • どちらが正しいかは追加検証が必要ですが、少なくとも現時点では「結果が収束していない」＝トライアングレーションが成立していないということになります。
   • “トライアングレーション”に非ヒト実験が含まれる一方、系統的包含はしていない
     • 一次分析からは非ヒト研究を除外しながら、総合判断では実験モデルも統合する旨を述べています。機序的裏付けとしては重要ですが、非ヒト証拠の取り込みが体系的レビュー手順（検索・選択・RoB評価）に準拠していない点は、一貫性の観点から本研究の方法論的弱点といえます。
   • 比較群の異質性
     • PECOの “Comparator” に「非曝露」だけでなく「他の鎮痛薬曝露」も含まれ得ると定義されています。比較対象の性質が研究間で異なると、相対危険の解釈がズレ、統合困難性・異質性増大の要因となります。
   • 転帰定義の不均一（診断 vs. 行動スケール等）
     • 著者ら自身がメタ解析非実施の理由として「転帰指標の不一致」を挙げています。これは妥当な懸念ですが、同時に質的統合の主観依存性を高めます。
   • 曝露評価の不均一（自己申告 vs. バイオマーカー）
     • 曝露誤分類は効果推定に方向性のあるバイアスを生みうる一方、研究間で測定法が異なるため比較の一貫性が損なわれます。これもメタ解析断念の理由とされています。
   • 「高品質研究ほど陽性」主張と強い実践的勧告の整合性
     • 要旨で「高品質研究ほど陽性」、「直ちに妊婦への服用制限を助言すべき」との表現が見られますが、本文では観察研究の限界を認め、定量統合も見送っています。政策的帰結を導くには、設計の異なる研究間での収束（特に兄弟内解析など）や定量的バイアス解析の追加が望まれます。

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◆まとめ：妊娠中の使用は「慎重に」という観点は重要だが使用を制限するほどの根拠とはならない

• アセトアミノフェンは妊娠中に最も使用される薬剤の一つだが、胎児の神経発達への影響を示唆する研究があるのも事実
• ただし、ASD・ADHDなどのリスク上昇との関連性については一貫した結果は得られておらず、妊婦におけるアセトアミノフェン使用を制限するほどの根拠とはならない
• 今後は、曝露量・期間・タイミングと発達影響の関係をより厳密に評価する研究が求められる

トランプ米大統領の発現の根拠となった本研究は、方法論的に不充分であり、得られた結果が統合されていないことから、アセトアミノフェン使用とASD・ADHDなどのリスク上昇との関連性を支持するほどの結果ではありません。

◆より信頼性の高い研究結果はあるのか？

より方法論的に妥当性の高い研究をご紹介します。

１）JAMA. 2024：Acetaminophen Use During Pregnancy and Children’s Risk of Autism, ADHD, and Intellectual Disability（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38592388）

（スウェーデン全国コホート＋兄弟内比較）

• 設計・規模：出生コホート 2,480,797 例、1995–2019年。母子の医療レジストリを縦断リンク。兄弟内（full siblings）で家族内不変要因を統制。
• 曝露：妊娠中のアセトアミノフェン使用（前向き記録：妊婦健診・処方記録）。
• 主要結果：通常モデルではわずかな上昇（例：ASD HR 1.05）だが、兄弟内分析ではASD HR 0.98、ADHD HR 0.98、ID HR 1.01 と関連なし。用量反応も認めず。著者らは「観察的関連の多くは家族要因による交絡の可能性」と結論。
• この研究が方法論的に妥当な理由：①超大規模・登録ベースで逆向き記憶バイアスが小さい、②兄弟内比較で遺伝・家庭環境の残余交絡を最小化、③絶対リスク差も報告し臨床的影響の大きさを明示。
• Prada レビューより妥当性が高い点：質的スコア平均や“陽性件数カウント”に頼らず、同一家庭内での反事実比較を直接行っている。

２）JCPP Adv 2021：Acetaminophen use during pregnancy and offspring attention deficit hyperactivity disorder – a longitudinal sibling control study（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37431475/）

（ノルウェー MoBaコホート＋兄弟内比較）

• 設計・規模：MoBa（母・父・子コホート）から12,902家族 / 26,613児。兄弟内不一致を活用したsibling control。
• 主要結果：観察レベルでは長期使用（≥29日）でADHDリスク上昇だが、兄弟内の“within-family”推定は aHR 1.06（95%CI 0.51–2.05）で有意差消失。家族要因の交絡示唆。
• この研究が方法論的に妥当な理由：Ahlqvist と独立した母集団・データ生成過程で同じ結論（家族交絡の影響）に収束。トライアングレーションの一環として兄弟内設計が再現されている。
• Prada レビューより妥当性が高い点：長期使用のみ陽性→兄弟内で消失という交絡の検出を一次データで実演。レビューの質点数や主観的統合よりも、設計で交絡を直接処理している。

３）JAMA Psychiatry. 2020：Association of Cord Plasma Biomarkers of In Utero Acetaminophen Exposure With Risk of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder and Autism Spectrum Disorder in Childhood（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31664451/）

• 設計・規模：Boston Birth Cohortの996組の母子を前向きに追跡。出生時臍帯血中のアセトアミノフェン関連代謝物（未変化体・グルクロン酸抱合体・NAPQI由来代謝物）を測定。
• 主要結果：臍帯血中負荷の三分位でリスクが段階的に上昇（ADHD OR 2.26→2.86、ASD OR 2.14→3.62）。用量反応が示唆された。
• この研究が方法論的に妥当な理由：①客観的バイオマーカーにより自己申告の誤分類・回想バイアスを低減、②用量反応の提示。
• 限界：単回測定（半減期が短く周産期曝露の指標になりがち）、未測定代謝物（硫酸抱合体）や全例検出による参照定義の難しさ、サンプル規模。
• Prada レビューより妥当性が高い点：測定誤差の主要源（自己申告）を回避しているため、曝露評価の内的妥当性が高い。レビューの二次評価より、一次データの客観測定が因果推論の鍵を握る。

根拠となった試験の抄録

背景： アセトアミノフェンは、妊娠中に最も一般的に使用される市販の鎮痛解熱剤であり、世界中で妊婦の50%以上がアセトアミノフェンを使用しています。多くの適切に設計された研究により、アセトアミノフェンに曝露された妊婦の子どもは、曝露されなかった妊婦の子どもよりも、自閉スペクトラム症（ASD）や注意欠陥・多動性障害（ADHD）などの神経発達障害（NDD）と診断される割合が高いことが示されています。

方法： ナビゲーションガイドの手法を用いて科学文献を調査し、出生前アセトアミノフェン曝露と出生児の神経変性疾患（NDD）および関連症状との関連性を包括的かつ客観的に検証した。2025年2月25日までのPubMed検索において、事前に定義された包含基準を用いて体系的な検索を実施し、バイアスリスクとエビデンスの強さに基づいて研究を評価した。研究結果に大きな異質性があったため、ナビゲーションガイドが環境保健に関するエビデンスに重点を置いていることを踏まえ、質的統合を行うこととした。

結果： 本解析の対象として46件の研究を特定しました。このうち27件の研究は正の関連（NDDとの有意な関連）を報告し、9件は無関連（有意な関連なし）、4件は負の関連（保護効果）を示しました。質の高い研究ほど、正の関連を示す可能性が高かったのです。全体として、大多数の研究で、出生前アセトアミノフェンの使用と、出生児のADHD、ASD、またはNDDとの正の関連が報告されており、バイアスリスクとエビデンスの強さの評価に基づいて全体的な統合が行われました。

結論： ナビゲーションガイドを用いた本解析は、妊娠中のアセトアミノフェン曝露と神経発達障害（NDD）の発症率増加との関連を裏付けるエビデンスを支持するものである。胎児の神経発達を保護するため、妊婦に対しアセトアミノフェンの摂取量を制限するよう適切な措置を速やかに講じるべきである。

キーワード： ADHD、ASD、アセトアミノフェン、神経発達、妊娠

引用文献

Evaluation of the evidence on acetaminophen use and neurodevelopmental disorders using the Navigation Guide methodology
Diddier Prada et al. PMID: 40804730 PMCID: PMC12351903 DOI: 10.1186/s12940-025-01208-0
Environ Health. 2025 Aug 14;24(1):56. doi: 10.1186/s12940-025-01208-0.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40804730/