新規チアゾリジン系薬の効果は？
2型糖尿病の治療では、メトホルミン＋DPP-4阻害薬（例：シタグリプチン）の併用が行われますが、血糖コントロールが不十分な場合は第3剤の追加が検討されます。
今回ご紹介する研究は、ロベグリタゾン（thiazolidinedione系）を追加することで血糖や脂質代謝、インスリン感受性が改善するかを検証した韓国の多施設ランダム化比較試験です。
試験結果から明らかになったことは？
研究デザイン
- ランダム化・二重盲検・プラセボ対照・第3相試験
- 主要評価期間：24週間（その後28週間のオープンラベル延長）
対象
- 韓国人成人（2型糖尿病）
- メトホルミン（≥1000mg/日）＋シタグリプチン（100mg/日）を服用中
- HbA1c：7.0〜10.0%
- 計231例
介入
- ロベグリタゾン群：0.5mg/日
- プラセボ群：同外観錠
- 投与期間：24週間
- 延長期（全員ロベグリタゾン）：28週間
主要評価項目
- 24週時点のHbA1c変化量
副次評価項目
- 空腹時血糖（FPG）
- インスリン抵抗性・分泌指標（HOMA-IR、HOMA-β、QUICKI）
- 脂質プロファイル（HDL、LDL、TGなど）
- 安全性
◆主な結果
■ HbA1c変化（主要評価項目）
| 群 | HbA1c変化量（24週） | 群間差 | p値 |
|---|---|---|---|
| ロベグリタゾン | -1.00 ± 0.09% | -1.03% | P<0.0001 |
| プラセボ | +0.02 ± 0.09% | — | — |
→ 有意なHbA1c低下を確認
■ 副次評価項目
- FPG：ロベグリタゾン群で有意低下
- HOMA-IR：改善（インスリン抵抗性低下）
- HOMA-β：改善（β細胞機能向上）
- QUICKI：改善（インスリン感受性上昇）
- 脂質プロファイル：HDL上昇、LDLやTGの改善傾向
■ 安全性
- 有害事象発生率は両群で同程度
- 特記すべき重篤有害事象の増加はなし
コメント
◆臨床的意義
血糖コントロール不良例において、既存の二剤療法にロベグリタゾンを追加することでHbA1cが約1％改善し、さらにインスリン感受性や脂質代謝にも良い影響を示しました。
TZD系薬剤は体重増加や浮腫の懸念がありますが、本試験では有害事象の増加は確認されず、安全性もおおむね良好でした。
◆試験の限界
- 対象が韓国人患者のみであり、他民族への外挿には注意が必要
- 24週間＋延長28週間という中期データであり、長期安全性や心血管イベント抑制効果は未評価
- TZD系に特有の副作用（体重増加、浮腫、心不全リスク）について詳細な報告はあるが、発症頻度が少なく評価力に限界
◆今後の検討課題
- 多民族・多施設での長期RCTによる検証
- 心血管・腎イベントへの影響評価
- 他の第3剤（SGLT2阻害薬やGLP-1受容体作動薬）との直接比較試験
- インスリン開始を遅らせる効果の有無検討
チアゾリジン系薬では、体重増加や下肢浮腫、心不全悪化などの副作用が懸念されます。その一方で、インスリン抵抗性改善作用が求められる症例もあります。
韓国で開発中のロベグリタゾンが、アンメットニーズを満たせるのかどうか、更なる検証が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ 二重盲検ランダム化比較試験の結果、メトホルミンとシタグリプチンで十分にコントロールされていない2型糖尿病患者にロベグリタゾンを追加することは、効果的な血糖コントロールを実現するだけでなく、感受性などのインスリン機能を改善し、特定の脂質パラメータを強化するため、有益な治療選択肢となりえる。
根拠となった試験の抄録
目的： メトホルミンとシタグリプチンの2剤併用療法にもかかわらず血糖値が適切にコントロールされていない韓国の2型糖尿病患者を対象に、3剤併用療法にロベグリタゾンを追加した場合の有効性と安全性を評価する。
材料および方法： 本ランダム化二重盲検プラセボ対照第3相試験には、メトホルミン（1000mg/日以上）およびシタグリプチン（100mg/日）による治療にもかかわらずHbA1c値が7.0%～10.0%であった韓国人2型糖尿病患者231名が参加した。参加者は24週間、ロベグリタゾン（0.5mg/日）またはプラセボを投与され、その後28週間のオープンラベル試験期間において全患者がロベグリタゾンを投与された。主要評価項目は24週時点のグリコヘモグロビン（HbA1c）の変化量であり、副次評価項目は空腹時血糖値（FPG）、インスリン抵抗性の恒常性モデル評価（HOMA-IR）、β細胞機能のHOMA（HOMA-β）、定量的インスリン感受性チェック指数（QUICKI）、および脂質プロファイルの変化量であった。安全性評価も実施した。
結果： 24週時点で、ロベグリタゾン投与群はプラセボ投与群と比較してHbA1cが有意に低下し（-1.00% ± 0.09% vs. 0.02% ± 0.09%）、調整平均変化量における群間差は-1.03%（p<0.0001）であった。さらに、ロベグリタゾン投与群はプラセボ投与群と比較してFPGを有意に低下させ、HOMA-IR、HOMA-β、QUICKIも改善した。脂質パラメータもロベグリタゾン投与により改善した。有害事象は両投与群で同様であった。
結論： メトホルミンとシタグリプチンで十分にコントロールされていない2型糖尿病患者にロベグリタゾンを追加することは、効果的な血糖コントロールを実現するだけでなく、感受性などのインスリン機能を改善し、特定の脂質パラメータを強化するため、有益な治療選択肢となります。
キーワード： 抗糖尿病薬、β細胞機能、臨床試験、インスリン抵抗性、チアゾリジン系薬剤、2型糖尿病
引用文献
Efficacy and safety of lobeglitazone added to metformin and sitagliptin combination therapy in patients with type 2 diabetes: A 52-week, multicentre, randomized, placebo-controlled, phase III clinical trial
Eun-Gyoung Hong et al. PMID: 40726438 DOI: 10.1111/dom.16625
Diabetes Obes Metab. 2025 Jul 29. doi: 10.1111/dom.16625. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40726438/
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