心血管イベントに対するGLP-1受容体作動薬の比較
グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1 RA）は2型糖尿病治療薬として承認されましたが、その後、さまざまな効果を有していることが示されています。特に心血管イベントに対するリスク低減効果が示されていますが、個々の薬剤の比較は充分に行われていません。
そこで今回は、心血管イベントとリスク因子に焦点を当て、様々なGLP-1RAの包括的な心血管保護効果を比較することを目的に実施されたシステマティックレビュー・ネットワークメタ解析の結果をご紹介します。
PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Scienceを開始時から2024年12月15日まで検索しました。組み入れられた研究は、GLP-1RAをプラセボまたは他のGLP-1RAと比較した公表されたランダム化比較試験（RCT）でした。
欠測データは標準化され、Stata 17.0によるネットワークメタ解析が行われました。研究の異質性、出版バイアス、エビデンスの質は、Cochrane Risk of BiasツールとCINeMA（Confidence in Network Meta-Analysis）により評価されました。
試験結果から明らかになったことは？
2024年12月15日時点で、合計18,313件の論文が検索されました。包括基準と除外基準に基づき、144,782人の患者と14の異なるGLP-1RAを組み込んだ156件の質の高い研究が含まれました。ネットワークメタ解析では異質性が低いことが示され、結果の信頼性が保証されました。
包括的解析の結果、以下のことが明らかになりました：
・エフペグレナチド（Efpeglenatide：exendin-4由来の長時間作用型GPL-1 RAで週1回投与）
主要有害心血管イベントの減少に最も有効。
・経口セマグルチド
全死亡および心血管系死亡の減少においてより有意な優位性を示しました。
・オルフォグリプロン（Orforglipron：経口投与可能な非ペプチドGLP-1受容体作動薬）
血糖コントロールと体重減少に優れていました。
・皮下投与セマグルチド
収縮期血圧および拡張期血圧の低下において最大の効果を示しました。
・リラグルチド
総コレステロールの低下において最大の効果を示しました。
・ノイグルチド（Noiiglutide：GPL-1 analogのdaily注射製剤）
トリグリセリドの低下において最大の効果を示しました。
・タスポグルチド（Taspoglutide：長時間作用型のGPL-1 analogで週1回投与）
低比重リポ蛋白コレステロールの低下において最大の効果を示しました。
いずれの薬剤も高比重リポ蛋白コレステロールにおける効果は認められませんでした。
GLP-1RAは有害事象の発生率を有意に増加させませんでしたが、オルフォグリプロンとタスポグルチドはプラセボと比較して胃腸有害事象の発生率を有意に増加させました。
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GLP-1受容体作動薬は、さまざまな効果を有し、2型糖尿病だけでなく、肥満症に対しても使用されています。多くの薬剤が開発されていますが、個々の薬剤の比較は充分に行われていません。
さて、ランダム化比較試験を対象としたネットワークメタ解析の結果、エフペグレナチド（Efpeglenatide：exendin-4由来の長時間作用型GPL-1 RAで週1回投与）は主要有害心血管イベントの減少に最も有効であることが示されました。一方、経口セマグルチドは全死亡および心血管系死亡の減少においてより有意な優位性を示しました。
エフペグレナチドは開発中の新薬であり、臨床試験の結果を基に承認申請が待たれるところです。一方、すでに承認されているチルゼパチド（デュアルGIP/GLP-1受容体作動薬）については、抄録で言及されていないこと、GLP-1受容体作動薬とは一部異なる作用を有していることから、そもそも解析対象ではなかったものと考えられます。
比較的新しい薬剤については、長期的な有効性・安全性の検証が不充分であることから、定期的な情報更新が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ ランダム化比較試験を対象としたネットワークメタ解析の結果、エフペグレナチド（Efpeglenatide：exendin-4由来の長時間作用型GPL-1 RAで週1回投与）は主要有害心血管イベントの減少に最も有効だった。経口セマグルチドは全死亡および心血管系死亡の減少においてより有意な優位性を示した。
根拠となった試験の抄録
目的：本研究の目的は、心血管イベントとリスク因子に焦点を当て、様々なグルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1RA）の包括的な心血管保護効果を比較するシステマティックレビューとネットワークメタ解析を行い、系統的に評価することである。
方法：PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Scienceを開始時から2024年12月15日まで検索した。組み入れられた研究は、GLP-1RAをプラセボまたは他のGLP-1RAと比較した公表されたランダム化比較試験（RCT）であった。欠測データは標準化し、Stata 17.0を用いてネットワークメタ解析を行った。研究の異質性、出版バイアス、エビデンスの質は、Cochrane Risk of BiasツールとCINeMA（Confidence in Network Meta-Analysis）を用いて評価した。
結果：2024年12月15日時点で、合計18,313件の論文が検索された。包括基準と除外基準に基づき、144,782人の患者と14の異なるGLP-1RAを組み込んだ156件の質の高い研究が含まれた。ネットワークメタ解析では異質性が低いことが示され、結果の信頼性が保証された。包括的解析の結果、以下のことが明らかになった：エフペグレナチド（Efpeglenatide：exendin-4由来の長時間作用型GPL-1 RAで週1回投与）は主要有害心血管イベントの減少に最も有効であった。経口セマグルチドは全死亡および心血管系死亡の減少においてより有意な優位性を示した。オルフォグリプロン（Orforglipron：経口投与可能な非ペプチドGLP-1受容体作動薬）は血糖コントロールと体重減少に優れていた。SC-セマグルチドは収縮期血圧および拡張期血圧の低下において最大の効果を示し、リラグルチドは総コレステロールの低下において、ノイグルチド（Noiiglutide：GPL-1 analogのdaily注射製剤）はトリグリセリドの低下において、タスポグルチド（Taspoglutide：長時間作用型のGPL-1 analogで週1回投与）は低比重リポ蛋白コレステロールの低下において最大の効果を示したが、高比重リポ蛋白コレステロールにおいては認められなかった。GLP-1RAは有害事象の発生率を有意に増加させなかったが、オルフォグリプロンとタスポグルチドはプラセボと比較して胃腸有害事象の発生率を有意に増加させた。
結論：本試験では、心血管イベントの減少や複数の心血管危険因子の改善など、さまざまなGLP-1RAの心血管ベネフィットを比較した。しかし、組み入れられた試験の量と質に限界があるため、結論は慎重に解釈されるべきである。これらの知見を検証し、患者に対する包括的な心血管管理戦略をさらに最適化するためには、今後の大規模で質の高い臨床試験が必要である。
キーワード：GLP-1受容体作動薬；心血管イベント；心血管危険因子；ネットワークメタ解析；系統的レビュー
引用文献
Comparison of the efficacy and safety of GLP-1 receptor agonists on cardiovascular events and risk factors: A review and network meta-analysis
Xuedong An et al. PMID: 39910752 DOI: 10.1111/dom.16228
Diabetes Obes Metab. 2025 Feb 5. doi: 10.1111/dom.16228. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39910752/
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