心不全増悪を有する患者ではフィネレノンの効果が高い？
心不全（HF）を有し、最近心不全増悪（worsening heart failure, WHF）イベントを起こした患者は、駆出率にかかわらず、入院と死亡の再発リスクが高いことが知られています。しかし、これらの背景を有する患者におけるフィネレノンの有効性比較は充分に行われていません。
そこで今回は、非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）であるフィネレノンの有効性と安全性を、WHFイベントの再発との関連において検討したランダム化比較試験の二次解析の結果をご紹介します。
FINEARTS-HF（FINerenone trial to investigate Efficacy and sAfety R superioR to placebo in paTientS with Heart Failure）は、左室駆出率40％以上のHF患者を対象としたファインレノンのランダム化二重盲検プラセボ対照試験です。この事前に規定された解析では、WHFからランダム化までの期間（7日以内、7日～3ヵ月、3ヵ月以上、WHF歴なし）に関連して、心血管（CV）イベントのリスクとフィネレノン対プラセボの反応が評価されました。
本研究の主要アウトカムはWHFイベント（初回および再発）とCV死亡の複合であり、比例率法で解析されました。
試験結果から明らかになったことは？
フィネレノンまたはプラセボにランダムに割り付けられた6,001例のうち、1,219例（20.3％）が心不全増悪イベント発生中（749例[12.5％]）または7日以内（470例[7.8％]）、2,028例（33.8％）が7日～3ヵ月間、937例（15.6％）が3ヵ月超に登録され、1,817例（30.3％）は、心不全増悪の既往がありませんでした。
| リスク比 RR（95％CI） | |
| 主要複合転帰の発生リスク （心不全増悪中または心不全増悪から7日以内に登録された患者 vs. 心不全増悪から3ヵ月超または既往歴のない登録者） | RR 2.13（1.82～2.55） |
主要複合転帰の発生率は、心不全増悪からの経過時間と逆相関的に変化し、心不全増悪中または心不全増悪から7日以内に登録された患者では、心不全増悪から3ヵ月以上経過した登録者または既往歴のない登録者と比較してリスクが2倍以上高いことが明らかとなりました（リスク比［RR］ 2.13、95％CI 1.82～2.55）。
| 主要複合転帰の発生リスク | リスク比 RR（95％CI） |
| 心不全増悪から7日以内の登録者 | RR 0.74（0.57～0.95） |
| 心不全増悪から7日以上3ヵ月以内の登録者 | RR 0.79（0.64～0.97） |
| 心不全増悪から3ヵ月超または既往歴のない登録者 | RR 0.99（0.81～1.21） |
プラセボと比較して、フィネレノンは、心不全増悪から7日以内の登録者（RR 0.74、95％CI 0.57～0.95）または心不全増悪から7日以上3ヵ月以内の登録者（RR 0.79、95％CI 0.64～0.97）において、心不全増悪から3ヵ月超の登録者または既往歴のない登録者（RR 0.99、95％CI 0.81～1.21）よりも、主要複合項目のリスクをより大きく低下させたようでした；しかしながら、治療ごとの決定的な交互作用は確認できませんでした（P=0.07）。これに応じて、最近心不全増悪を経験した患者では、フィネレノンによる絶対的なリスク低下がより大きくみられました（傾向のP=0.011）。
高カリウム血症や腎機能悪化を含む有害事象のリスクは、最近心不全増悪を経験した患者では増加しませんでした。
コメント
心不全患者において、心不全増悪を繰り返す患者や、最近心不全増悪を経験する患者では、心不全による入院と死亡の再発リスクが高いことが知られています。これらの患者におけるフィネレノンの有効性については、充分に検証されていません。
さて、二重盲検ランダム化比較試験の二次解析の結果、最近心不全悪化を経験していない患者と比較して、悪化を経験した軽度の駆出率低下または駆出率維持の心不全患者では、心不全イベントおよび心血管死の再発リスクが高い可能性が示唆されました。また、最近心不全悪化を経験した患者では、フィネレノンによる絶対的なリスク低下がより大きくみられました。
増悪を繰り返す、あるいは増悪リスクの高い患者においては、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）としてフィネレノンの使用を考慮してもよいのかもしれません。ただし、あくまでも二次解析の結果であることから、結果の再現性確認を含め、フィネレノンの効果について、前向き研究の実施が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ 二重盲検ランダム化比較試験の二次解析の結果、最近心不全増悪を経験していない患者と比較して、増悪を経験した軽度の駆出率低下または駆出率維持の心不全患者では、心不全イベントおよび心血管死の再発リスクが高い可能性が示唆された。また、最近心不全増悪を経験した患者では、フィネレノンによる絶対的なリスク低下がより大きくみられた。
根拠となった試験の抄録
背景：心不全（HF）を有し、最近心不全増悪（worsening heart failure, WHF）イベントを起こした患者は、駆出率にかかわらず、入院と死亡の再発リスクが高いことが知られている。
目的：本研究では、非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）であるフィネレノンの有効性と安全性を、WHFイベントの再発との関連において検討した。
方法：FINEARTS-HF（FINerenone trial to investigate Efficacy and sAfety R superioR to placebo in paTientS with Heart Failure）は、左室駆出率40％以上のHF患者を対象としたファインレノンのランダム化二重盲検プラセボ対照試験である。この事前に規定された解析では、WHFからランダム化までの期間（7日以内、7日～3ヵ月、3ヵ月以上、WHF歴なし）に関連して、心血管（CV）イベントのリスクとフィネレノン対プラセボの反応を評価した。
主要アウトカムはWHFイベント（初回および再発）とCV死亡の複合とし、比例率法で解析した。
結果：フィネレノンまたはプラセボにランダムに割り付けられた6,001例のうち、1,219例（20.3％）がWHFイベント発生中（749例[12.5％]）または7日以内（470例[7.8％]）、2,028例（33.8％）が7日～3ヵ月間、937例（15.6％）が3ヵ月超に登録され、1,817例（30.3％）はWHFの既往がなかった。主要複合転帰の発生率は、WHFからの経過時間と逆相関的に変化し、WHF中またはWHFから7日以内に登録された患者では、WHFから3ヵ月以上経過した登録者またはWHF歴のない登録者と比較してリスクが2倍以上高かった（リスク比［RR］ 2.13、95％CI 1.82～2.55）。プラセボと比較して、フィネレノンは、WHFから7日以内の登録者（RR 0.74、95％CI 0.57～0.95）またはWHFから7日以上3ヵ月以内の登録者（RR 0.79、95％CI 0.64～0.97）において、WHFから3ヵ月超の登録者またはWHF歴のない登録者（RR 0.99、95％CI 0.81～1.21）よりも、主要複合項目のリスクをより大きく低下させたようであった；しかしながら、治療ごとの決定的な交互作用は確認できなかった（P=0.07）。それに応じて、最近WHFを発症した患者では、フィネレノンによる絶対的なリスク低下がより大きくみられた（傾向P=0.011）。高カリウム血症や腎機能悪化を含む有害事象のリスクは、最近WHFを発症した患者では増加しなかった。
結論：最近WHFを経験していない患者と比較して、最近WHFを経験した軽度の駆出率低下または駆出率維持のHF患者では、HFイベントおよびCV死の再発リスクが高い。このような集団におけるフィネレノンの絶対的治療効果増強の可能性を示すシグナルについては、今後の試験でさらなる確認が必要である。
臨床試験登録番号：NCT04435626（左室駆出率40％以上の心不全患者における罹患率［疾患の悪化を示すイベント］および死亡率［死亡率］に対するフィネレノンの有効性［疾患への影響］と安全性を評価する試験； 試験薬フィネレノンが心不全患者の死亡数および入院数に及ぼす影響に関する情報を収集する試験 EudraCT 2020-000306-29）。
キーワード：臨床試験；ファインレノン；心不全；軽度駆出率低下心不全；駆出率維持心不全；ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬；心不全増悪
引用文献
Finerenone in Patients With a Recent Worsening Heart Failure Event: The FINEARTS-HF Trial
Akshay S Desai et al. PMID: 39352340 DOI: 10.1016/j.jacc.2024.09.004
J Am Coll Cardiol. 2024 Sep 25:S0735-1097(24)08452-3. doi: 10.1016/j.jacc.2024.09.004. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39352340/
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