COVID-19レプリコンワクチンとmRNAワクチンの比較
認可されているmRNA COVID-19ワクチンは、SARS-CoV-2特異的反応を持続させるためにブースター接種が必要であり、より免疫原性の広い新規ワクチンの必要性が生じています。
そこで今回は、ARCT-154（SARS-CoV-2 D614G変異体に対する自己増幅型*mRNAワクチン）とBNT162b2（Comirnaty, コミナティ; Pfizer-BioNTech）mRNAワクチンを4回目のブースターとして接種したときの免疫原性、安全性、忍容性を比較することを目的とした二重盲検ランダム化比較試験の結果をご紹介します。
*self-amplifying, self-amplifying replicon
この二重盲検、多施設、ランダム化、対照、第3相、非劣性試験は、日本の11の外来臨床施設で実施され、mRNA COVID-19ワクチン（BNT162b2またはmRNA-1273［Spikevax, スパイクバックス；Moderna］）を2回接種した後、登録の少なくとも3ヵ月前にBNT162b2を3回接種した18歳以上の健康な成人が登録されました。
試験参加者は、年齢（18～64歳または65歳以上）および最後のCOVID-19ワクチン接種からの間隔（5ヵ月未満または5ヵ月以上）で層別化し、4回目のブースター接種としてARCT-154またはBNT162b2のいずれかを三角筋内注射で受けるように、Interactive Response Technologyシステムを用いて1：1の割合でランダムに割り付けられました。ARCT-154投与群およびBNT162b2投与群には、それぞれ盲検化されました。
パープロトコールセット1（SARS-CoV-2感染の既往がなく、プロトコールに従って注射を受けた参加者）で測定された主要目的は、SARS-CoV-2の野生型Wuhan-Hu-1株に対する偽ウイルス中和抗体幾何平均力価（geometric mean titre, GMT）比と血清反応率の両方で測定して、ARCT-154ワクチン接種28日後の免疫反応がBNT162b2ワクチンの免疫反応よりも非劣性であることを示すことでした。非劣性は、ARCT-154対BNT162b2のGMT比の95％信頼区間の下限が0.67を超えたとき、および血清反応率の差の下限が-10％を超えたときに宣言されました。
本試験の主要副次評価項目には、オミクロンBA.4/5亜種に対する免疫応答が含まれ、パープロトコールセット1において非劣性および優越性が評価されました。安全性については全解析セットで評価されました。
本試験は日本臨床試験登録（jRCT 2071220080）に登録され、現在も進行中です。
試験結果から明らかになったことは？
2022年12月13日から2023年2月25日の間に、828人の参加者が登録され、4回目のブースター接種としてARCT-154（n=420）またはBNT162b2（n=408）ワクチンを接種する群にランダムに割り付けられました。
| パープロトコールセット1 | ARCT-154群 （95％信頼区間） | BNT162b2群 （95％信頼区間） | GMT比 （95％信頼区間） |
| Wuhan-Hu-1 SARS-CoV-2株に対する中和抗体GMT | 5641 （4321～7363） | 3934 （2993～5169） | 1.43 （1.26～1.63） |
パープロトコールセット1では、ARCT-154群のWuhan-Hu-1 SARS-CoV-2株に対する中和抗体のGMT（5641、95％信頼区間 4321～7363）は、BNT162b2群（3934、2993～5169）に対して非劣性であり、GMT比は1.43（95％信頼区間 1.26～1.63）でした。
| パープロトコールセット1 | ARCT-154群 （95％信頼区間） | BNT162b2群 （95％信頼区間） | 群間差 （95％信頼区間） |
| Wuhan-Hu-1 SARS-CoV-2株に対する血清反応率 | 65.2％ （60.2～69.9） | 51.6％ （46.4～56.8） | 13.6％ （6.8～20.5） |
血清反応率はARCT-154群 65.2％（95％CI 60.2～69.9）に対し、BNT162b2群 51.6％（46.4～56.8）であり、その差は13.6％（95％CI 6.8～20.5）でした。
| パープロトコールセット1 | ARCT-154群 （95％信頼区間） | BNT162b2群 （95％信頼区間） | GMT比 （95％信頼区間） |
| 29日目のオミクロンBA.4/5変異体に対するGMT | 2551 （1687～3859） | 1958 （1281～2993） | 1.30 （1.07～1.58） |
| パープロトコールセット1 | ARCT-154群 （95％信頼区間） | BNT162b2群 （95％信頼区間） |
| 29日目のオミクロンBA.4/5変異株に対する血清反応率 | 69.9％ （65.0～74.4） | 58.0％ （52.8～63.1） |
29日目のオミクロンBA.4/5変異株に対するGMTは、ARCT-154群で2551（1687～3859）、BNT162b2群で1958（1281～2993）、GMT比は1.30（1.07～1.58）であり、血清反応率は69.9％（65.0～74.4）、58.0％（52.8～63.1）でした。
両ブースターとも忍容性は同等でした。治療に関連した死亡例は報告されず、試験ワクチン接種と因果関係があると考えられる重篤な有害事象もみとめられませんでした。
重篤な有害事象として、BNT162b2群の参加者で報告された足の変形が1件認められましたが、試験ワクチン接種との因果関係はないと判断されました。重篤な有害事象は1件で、ARCT-154群の肝機能異常の症例は、試験ワクチンとの因果関係があると考えられました。
心筋炎および心膜炎の検出で特に注目された有害事象は、胸痛（ARCT-154群で1例、BNT162b2群で3例）および息切れ（BNT162b2群で2例）であり、いずれもワクチン接種と関連する可能性が充分にあると考えられました。
局所反応は、ARCT-154ワクチンを接種した420人中398人（95％）、BNT162b2ワクチンを接種した408人中395人（97％）から報告され、勧誘された全身性の有害事象は、ARCT-154ワクチンを接種した276人（66％）、BNT162b2ワクチンを接種した255人（63％）から報告されました。
有害事象の重症度は主に軽度で、ワクチン接種後3～4日以内に発現し、消失しました。
コメント
COVID-19レプリコンワクチン（自己増殖型ワクチン）は、ウイルスベクターを利用して体内で自己増殖するワクチンです。ワクチン投与後に細胞内で増殖し、抗原を長期間産生することで強力な免疫応答を誘導します。少量で高い効果を得られるためコスト削減が期待できますが、自己増殖する特性ゆえに安全性の確保が重要です。また、既存の免疫がベクターを攻撃するリスクもあります。このワクチンは効率的な免疫誘導が期待されますが、安全性と効果のバランスが課題となります。
さて、過去にmRNA COVID-19ワクチンを3回接種した成人において、ARCT-154ブースター接種28日後の免疫応答は、SARS-CoV-2のWuhan-Hu-1株に対してはBNT162b2ブースター接種後に観察された免疫応答よりも劣っておらず、オミクロンBA.4/5変異株に対しては優れていることが示されました。ただし、評価項目は偽ウイルス中和抗体幾何平均力価（GMT）比と血清反応率であるため、実際のワクチン有効率（VE）については、どちらが優れているのか不明です。中和抗体価と血清反応率は、ワクチンの有効性の根拠情報としては有益ですが、実際の効果と必ずしも相関しないためです。したがって更なる検証が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ 過去にmRNA COVID-19ワクチンを3回接種した成人において、ARCT-154ブースター接種28日後の免疫応答は、SARS-CoV-2のWuhan-Hu-1株に対してはBNT162b2ブースター接種よりも劣っておらず、オミクロンBA.4/5変異株に対しては優れていた。
根拠となった試験の抄録
背景：認可されているmRNA COVID-19ワクチンは、SARS-CoV-2特異的反応を持続させるためにブースター接種が必要であり、新規で免疫原性の広いワクチンの必要性が生じている。我々は、ARCT-154（SARS-CoV-2 D614G変異体に対する自己増幅型*mRNAワクチン）とBNT162b2（Comirnaty, コミナティ; Pfizer-BioNTech）mRNAワクチンを4回目のブースターとして接種したときの免疫原性、安全性、忍容性を比較することを目的とした。
*self-amplifying, self-amplifying replicon
方法：この二重盲検、多施設、ランダム化、対照、第3相、非劣性試験は、日本の11の外来臨床施設で実施され、mRNA COVID-19ワクチン（BNT162b2またはmRNA-1273［Spikevax, スパイクバックス；Moderna］）を2回接種した後、登録の少なくとも3ヵ月前にBNT162b2を3回接種した18歳以上の健康な成人が登録された。参加者は、年齢（18～64歳または65歳以上）および最後のCOVID-19ワクチン接種からの間隔（5ヵ月未満または5ヵ月以上）で層別化し、4回目のブースター接種としてARCT-154またはBNT162b2のいずれかを三角筋内注射で受けるように、Interactive Response Technologyシステムを用いて1：1の割合でランダムに割り付けられた。ARCT-154投与群およびBNT162b2投与群には、それぞれ盲検化された。
パープロトコールセット1（SARS-CoV-2感染の既往がなく、プロトコールに従って注射を受けた参加者）で測定された主要目的は、SARS-CoV-2の野生型Wuhan-Hu-1株に対する偽ウイルス中和抗体幾何平均力価（GMT）比と血清反応率の両方で測定して、ARCT-154ワクチン接種28日後の免疫反応がBNT162b2ワクチンの免疫反応よりも非劣性であることを示すことであった。非劣性は、ARCT-154対BNT162b2のGMT比の95％信頼区間の下限が0.67を超えたとき、および血清反応率の差の下限が-10％を超えたときに宣言された。
主要副次評価項目には、オミクロンBA.4/5亜種に対する免疫応答が含まれ、パープロトコールセット1において非劣性および優越性が評価された。
安全性は全解析セットで評価された。
本試験は日本臨床試験登録（jRCT 2071220080）に登録され、現在も進行中である。
所見：2022年12月13日から2023年2月25日の間に、828人の参加者を登録し、4回目のブースター接種としてARCT-154（n=420）またはBNT162b2（n=408）ワクチンを接種する群にランダムに割り付けた。パープロトコールセット1では、ARCT-154群のWuhan-Hu-1 SARS-CoV-2株に対する中和抗体のGMT（5641、95％信頼区間 4321～7363）は、BNT162b2群（3934、2993～5169）に対して非劣性であり、GMT比は1.43（95％信頼区間 1.26～1.63）であった。血清反応率はARCT-154群 65.2％（95％CI 60.2～69.9）に対し、BNT162b2群 51.6％（46.4～56.8）であり、その差は13.6％（95％CI 6.8～20.5）であった。29日目のオミクロンBA.4/5変異株に対するGMTは、ARCT-154群で2551（1687～3859）、BNT162b2群で1958（1281～2993）、GMT比は1.30（1.07～1.58）であり、血清反応率は69.9％（65.0～74.4）、58.0％（52.8～63.1）であった。両ブースターとも忍容性は同等であった。治療に関連した死亡例は報告されず、試験ワクチン接種と因果関係があると考えられる重篤な有害事象もなかった。重篤な有害事象として、BNT162b2群の参加者で報告された足の変形が1件認められたが、試験ワクチン接種との因果関係はないと判断された。重篤な有害事象は1件で、ARCT-154群の肝機能異常の症例は、試験ワクチンとの因果関係があると考えられた。心筋炎および心膜炎の検出で特に注目された有害事象は、胸痛（ARCT-154群で1例、BNT162b2群で3例）および息切れ（BNT162b2群で2例）であり、いずれもワクチン接種と関連する可能性が充分にあると考えられた。局所反応は、ARCT-154ワクチンを接種した420人中398人（95％）、BNT162b2ワクチンを接種した408人中395人（97％）から報告され、勧誘された全身性の有害事象は、ARCT-154ワクチンを接種した276人（66％）、BNT162b2ワクチンを接種した255人（63％）から報告された。有害事象の重症度は主に軽度で、ワクチン接種後3～4日以内に発現し、消失した。
解釈：過去にmRNA COVID-19ワクチンを3回接種した成人において、ARCT-154ブースター接種28日後の免疫応答は、SARS-CoV-2のWuhan-Hu-1株に対してはBNT162b2ブースター接種後に観察された免疫応答よりも劣っておらず、オミクロンBA.4/5変異株に対しては優れていた。28日目に免疫応答が増加することで、この期間中にこれらの株に対する防御の可能性が高まり、防御の持続期間も長くなる可能性がある。さらなる研究により、最近のSARS-CoV-2亜種に対する免疫原性を評価する予定である。
資金提供：厚生労働省
引用文献
Immunogenicity and safety of a booster dose of a self-amplifying RNA COVID-19 vaccine (ARCT-154) versus BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine: a double-blind, multicentre, randomised, controlled, phase 3, non-inferiority trial
Yoshiaki Oda et al. PMID: 38141632 DOI: 10.1016/S1473-3099(23)00650-3
Lancet Infect Dis. 2024 Apr;24(4):351-360. doi: 10.1016/S1473-3099(23)00650-3. Epub 2023 Dec 20.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38141632/
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