皮膚関連の重篤な有害反応
重篤な皮膚薬物有害反応（cutaneous adverse drug reactions, cADR）は、皮膚や内臓を巻き込んだ生命を脅かす可能性のある薬物過敏反応です。
抗生物質はこれらの反応の原因として認識されていますが、抗生物質のクラス間で相対リスクを比較した研究はありません。
そこで今回は、一般的に処方される経口抗生物質に関連する重篤なcADRのリスクを調査し、そのために入院した患者の転帰を特徴づけることを目的に実施されたコホート内症例対照研究（ネステッド症例対照研究）の結果をご紹介します。
本研究は、カナダ・オンタリオ州において2002年から2022年の間に少なくとも1種類の経口抗生物質の投与を受けた66歳以上の成人を対象とし、人口ベースのリンクされた行政データセットを用いたネステッド症例対照研究です。症例は、処方後60日以内に重篤なcADRによる救急外来（ED）受診または入院を経験した者とし、各症例はそうでない対照4例までとマッチされました。曝露は、様々なクラスの経口抗生物質でした。
主要転帰は重篤なcADRであり、マクロライド系抗菌薬を参照群として、さまざまなクラスの経口抗菌薬と重篤なcADRとの関連について条件付きロジスティック回帰で推定されました。
試験結果から明らかになったことは？
20年間の研究期間中に、抗生物質治療後に重篤なcADRによるED受診または入院を経験した高齢者 21,758人（年齢中央値 75歳、女性 64.1％）と、そうでないマッチさせた対照 87,025人が同定されました。
| 調整オッズ比 aOR （95％CI） vs. マクロライド系抗生物質 | |
| スルホンアミド系抗生物質 | aOR 2.9（2.7～3.1） |
| セファロスポリン系抗生物質 | aOR 2.6（2.5～2.8） |
| Nitrofurantoin | aOR 2.2（2.1～2.4） |
| ペニシリン系抗菌薬 | aOR 1.4（1.3～1.5） |
| フルオロキノロン系抗菌薬 | aOR 1.3（1.2～1.4） |
一次解析では、スルホンアミド系抗生物質（調整オッズ比 [aOR] 2.9、95％CI 2.7～3.1）およびセファロスポリン系抗生物質（aOR 2.6、95％CI 2.5～2.8）が、マクロライド系抗生物質と比較して、重篤なcADRと最も強く関連していました。
Nitrofurantoin（aOR 2.2、95％CI 2.1～2.4）、ペニシリン系抗菌薬（aOR 1.4、95％CI 1.3～1.5）、フルオロキノロン系抗菌薬（aOR 1.3、95％CI 1.2～1.4）との関連もみられました。
| cADRによるED受診または入院の粗率 （1,000処方あたり） | |
| セファロスポリン系抗生物質 | 4.92（95％CI 4.86～4.99） |
| スルホンアミド系抗生物質 | 3.22（95％CI 3.15～3.28） |
cADRによるED受診または入院の粗率は、セファロスポリン系抗生物質（1,000処方あたり4.92、95％CI 4.86～4.99）とスルホンアミド系抗生物質（1,000処方あたり3.22、95％CI 3.15～3.28）が最も高いことが明らかとなりました。
cADRで入院した症例患者 2,852人のうち、入院期間中央値は6日（IQR 3～13日）、9.6％が重症治療室への転院を要し、5.3％が院内で死亡しました。
コメント
経口抗生物質の使用において、重篤な皮膚薬物有害反応（cutaneous adverse drug reactions, cADR）がみられることがあります。しかし、発症リスクについて抗生物質間の比較は充分ではありません。
さて、コホート内症例対照研究の結果、一般的に処方される経口抗生物質は、マクロライド系と比較して重篤な皮膚薬物有害反応のリスク増加と関連しており、スルホンアミド系（サルファ剤）とセファロスポリン系の使用リスクが最も高いことが示されました。cADRによるED受診または入院リスクについても両薬剤でリスクが高いことが示されています。
ただし、あくまでも相関関係が示されたにすぎません。そもそもcADRを引き起こしやすい背景を有する患者において、セファロスポリン系抗生物質やスルホンアミド系抗生物質が使用されていた可能性を排除しきれません。これまでの報告では、ペニシリン系抗生物質（アモキシシリンやアンピシリンなど）は、薬疹や多形紅斑の原因となることがあり、特にスティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）や中毒性表皮壊死症（TEN）のリスクがあります。テトラサイクリン系抗生物質（ドキシサイクリンやミノサイクリンなど）がcADRの原因となることがあり、特にミノサイクリンは高リスクとされています。フルオロキノロン系抗生物質（レボフロキサシンやシプロフロキサシンなどのフルオロキノロン）も、SJSやTENと関連していることが報告されています。
以上のことから、再現性も含めた更なる検証が求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ さて、コホート内症例対照研究の結果、一般的に処方される経口抗生物質は、マクロライド系と比較して重篤な皮膚薬物有害反応のリスク増加と関連しており、スルホンアミド系とセファロスポリン系が最もリスクが高かった。
根拠となった試験の抄録
試験の重要性：重篤な皮膚薬物有害反応（cutaneous adverse drug reactions, cADR）は、皮膚や内臓を巻き込んだ生命を脅かす可能性のある薬物過敏反応である。抗生物質はこれらの反応の原因として認識されているが、抗生物質のクラス間で相対リスクを比較した研究はない。
目的：一般的に処方される経口抗生物質に関連する重篤なcADRのリスクを調査し、そのために入院した患者の転帰を特徴づけること。
試験デザイン、設定、参加者：カナダ・オンタリオ州において2002年から2022年の間に少なくとも1種類の経口抗生物質の投与を受けた66歳以上の成人を対象とし、人口ベースのリンクされた行政データセットを用いたネステッド症例対照研究。症例は、処方後60日以内に重篤なcADRによる救急外来（ED）受診または入院を経験した者とし、各症例はそうでない対照4例までとマッチさせた。
曝露：様々なクラスの経口抗生物質。
主要転帰と測定：マクロライド系抗菌薬を参照群として、さまざまなクラスの経口抗菌薬と重篤なcADRとの関連を条件付きロジスティック回帰で推定した。
結果：20年間の研究期間中に、抗生物質治療後に重篤なcADRによるED受診または入院を経験した高齢者 21,758人（年齢中央値 75歳、女性 64.1％）と、そうでないマッチさせた対照 87,025人を同定した。一次解析では、スルホンアミド系抗生物質（調整オッズ比 [aOR] 2.9、95％CI 2.7～3.1）およびセファロスポリン系抗生物質（aOR 2.6、95％CI 2.5～2.8）が、マクロライド系抗生物質と比較して、重篤なcADRと最も強く関連していた。Nitrofurantoin（aOR 2.2、95％CI 2.1～2.4）、ペニシリン系抗菌薬（aOR 1.4、95％CI 1.3～1.5）、フルオロキノロン系抗菌薬（aOR 1.3、95％CI 1.2～1.4）との関連もみられた。cADRによるED受診または入院の粗率は、セファロスポリン系抗生物質（1,000処方あたり4.92、95％CI 4.86～4.99）とスルホンアミド系抗生物質（1,000処方あたり3.22、95％CI 3.15～3.28）が最も高かった。cADRで入院した症例患者 2,852人のうち、入院期間中央値は6日（IQR 3～13日）、9.6％が重症治療室への転院を要し、5.3％が院内で死亡した。
結論と関連性：一般的に処方される経口抗生物質は、マクロライド系と比較して重篤なcADRのリスク増加と関連しており、スルホンアミド系とセファロスポリン系が最もリスクが高い。処方者は、臨床的に適切な場合には、より低リスクの抗生物質を優先的に使用すべきである。
引用文献
Oral Antibiotics and Risk of Serious Cutaneous Adverse Drug Reactions
Erika Y Lee et al. PMID: 39115856 PMCID: PMC11310841 (available on 2025-02-08) DOI: 10.1001/jama.2024.11437
JAMA. 2024 Aug 8:e2411437. doi: 10.1001/jama.2024.11437. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39115856/
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