GLP-1受容体作動薬の中で優れているものはどれか？
成人2型糖尿病患者において、血糖コントロール、体重、脂質プロファイルに対するグルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1RA）の有効性と安全性については、充分に比較検討されていません
そこで今回は、GLP-1RA治療を受けた成人の2型糖尿病患者を対象に、追跡期間12週間以上のランダム化比較試験で、プラセボまたは任意のGLP-1RA薬と効果を比較したシステマティックレビュー&ネットワークメタ解析の結果をご紹介します。
クロスオーバーデザインの試験、プラセボ群なしでGLP-1RAと他の薬剤クラスを比較した非劣性試験、休薬中の薬剤を用いた試験、非英語試験は不適格とされました。データソースは、PubMed、Web of Science、Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）、Embaseでした。
試験結果から明らかになったことは？
15種類のGLP-1RA薬と39,246人の参加者を含む76件の適格試験がこのネットワークメタ解析に含まれました。
| チルゼパチド | 平均差 vs. プラセボ （95%CI） | SUCRA |
| HbA1c濃度 | 平均差 -2.10％ （-2.47％ ～ -1.74％） | 94.2％ 信頼性の高いエビデンス |
| 空腹時血糖濃度 | 平均差 -3.12mmol/L （-3.59 ～ -2.66） | 97.2％ 信頼性の高いエビデンス |
15種類のGLP-1RAはすべてHbA1cと空腹時血糖値を効果的に低下させました。なかでもチルゼパチドは、HbA1c濃度（平均差 -2.10％、95％信頼区間 -2.47％ ～ -1.74％、累積順位曲線下表面 SUCRA 94.2％；信頼性の高いエビデンス）および空腹時血糖濃度（-3.12mmol/L、95%CI -3.59 ～ -2.66）を最も低下させ、血糖コントロールに最も有効なGLP-1RA薬であることを証明しました（97.2％；信頼性の高いエビデンス）。
| 体重減少 | 平均差 （95%CI） |
| CagriSema（Cagrilintide・セマグルチド合剤） | 平均差 -14.03kg （-17.05 ～ -11.00） 信頼性の高いエビデンス |
| チルゼパチド | 平均差 -8.47kg （-9.68 ～ -7.26） 信頼性の高いエビデンス |
さらに、GLP-1RAは2型糖尿病患者の体重管理にも強い効果を示すことが示されました。なかでもCagriSema（Cagrilintide・セマグルチド合剤）は最も高い体重減少をもたらし（平均差 -14.03kg、95％信頼区間 -17.05 ～ -11.00、信頼性の高いエビデンス）、次いでチルゼパチドによる体重減少効果が大きかった（-8.47kg、95%CI -9.68 ～ -7.26、信頼性の高いエビデンス）。
セマグルチドは、低比重リポ蛋白濃度（-0.16mmol/L、95%CI -0.30 ～ -0.02）および総コレステロール濃度（-0.48mmol/L、95%CI -0.84 ～ -0.11）の低下に有効でした。
さらに、本試験はGLP-1RAによって誘発される消化器系の有害事象についても注意を喚起するものであり、高用量投与においては特に安全性への懸念が必要であることが示されました。
コメント
GLP-1受容体作動薬は、2型糖尿病だけでなく過体重・肥満に対しても有効であることが報告されています。しかし、同種同効薬間の比較は充分に行われていません。
さて、ネットワークメタ解析の結果、GLP-1RAは成人2型糖尿病の治療に有効であることが示されました。プラセボと比較して、チルゼパチドはHbA1cと空腹時血糖値を低下させ、血糖コントロールに最も有効なGLP-1RA薬でした。また、GLP-1RA製剤は2型糖尿病の体重管理を有意に改善し、なかでもカグリセマ（セマグルチド・cagrilintide合剤）は体重減少に最も有効でした。GLP-1RAの安全性、特に高用量投与時の消化管有害事象に関する懸念が示されましたが、これまでの報告と同様であり、新たな懸念ではありません。
したがって、本解析結果によれば、血糖及び体重コントロールにおいて、チルゼパチドやカグリセマが優れていそうです。一方、LDLコレステロールや総コレステロールのコントロールについては、セマグルチドが優れているようです。本解析課結果は、個々の患者背景に合わせた薬剤選択を行うための情報源になると考えられます。
ちなみにカグリセマ（CagriSema）は、Cagrilintide・セマグルチドの合剤のことで、2024年7月現在、研究開発が行われている新薬候補物質の一つです。Cagrilintideはアシル化したアミリン*の類似化合物であり、作用時間が長く、動物実験などから用量依存的に食欲を抑制することが報告されています。投与回数が週に1回であり、患者負担の軽減が見込めます。2型糖尿病と肥満症を合併する患者で特に効果が期待されます。
*高血糖時に膵β細胞からインスリンとともに分泌される37アミノ酸からなるペプチドホルモン
続報に期待。
✅まとめ✅ ネットワークメタ解析の結果、GLP-1RAは成人2型糖尿病の治療に有効であることが示された。プラセボと比較して、チルゼパチドはHbA1cと空腹時血糖値を低下させ、血糖コントロールに最も有効なGLP-1RA薬であった。また、GLP-1RA製剤は2型糖尿病の体重管理を有意に改善し、カグリセマ（セマグルチド・cagrilintide合剤）は体重減少に最も有効であった。GLP-1RAの安全性、特に高用量投与時の消化管有害事象に関する懸念が示された。
根拠となった試験の抄録
目的：成人2型糖尿病患者において、血糖コントロール、体重、脂質プロファイルに対するグルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1RA）の有効性と安全性を比較検討する。
試験デザイン：システマティックレビューおよびネットワークメタ解析。
データソース：PubMed、Web of Science、Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）、Embase。
研究選択の適格基準：対象となるランダム化比較試験は、GLP-1RA治療を受けた成人の2型糖尿病患者を登録し、プラセボまたは任意のGLP-1RA薬と効果を比較したもので、追跡期間は12週間以上とした。クロスオーバーデザインの試験、プラセボ群なしでGLP-1RAと他の薬剤クラスを比較した非劣性試験、休薬中の薬剤を用いた試験、非英語試験は不適格とした。
結果：15種類のGLP-1RA薬と39,246人の参加者を含む76件の適格試験がこのネットワークメタ解析に含まれた。15種類のGLP-1RAはすべてHbA1cと空腹時血糖値を効果的に低下させた。チルゼパチドは、HbA1c濃度（平均差 -2.10％、95％信頼区間 -2.47％ ～ -1.74％、累積順位曲線下表面94.2％；信頼性の高いエビデンス）および空腹時血糖濃度（-3.12mmol/L、95%CI -3.59 ～ -2.66）を最も低下させ、血糖コントロールに最も有効なGLP-1RA薬であることを証明した（97.2％；信頼性の高いエビデンス）。さらに、GLP-1RAは2型糖尿病患者の体重管理にも強い効果を示すことが示された。カグリセマ（セマグルチド・cagrilintide合剤）は最も高い体重減少をもたらし（平均差 -14.03kg、95％信頼区間 -17.05 ～ -11.00）、信頼性の高いエビデンス）、次いでチルゼパチドが高かった（-8.47kg、95%CI -9.68 ～ -7.26、信頼性の高いエビデンス）。セマグルチドは、低比重リポ蛋白濃度（-0.16mmol/L、95%CI -0.30 ～ -0.02）および総コレステロール濃度（-0.48mmol/L、95%CI -0.84 ～ -0.11）の低下に有効であった。さらに、本試験はGLP-1RAによって誘発される消化器系の有害事象についても注意を喚起するものであり、高用量投与においては特に安全性への懸念が必要である。
結論：GLP-1RAは成人2型糖尿病の治療に有効である。プラセボと比較して、チルゼパチドはHbA1cと空腹時血糖値を低下させ、血糖コントロールに最も有効なGLP-1RA薬であった。また、GLP-1RA製剤は2型糖尿病の体重管理を有意に改善し、カグリセマ（セマグルチド・cagrilintide合剤）は体重減少に最も有効であった。この結果から、GLP-1RAの安全性、特に高用量投与時の消化管有害事象に関する懸念が示された。
システマティックレビュー登録： プロスペローCrd42022342845。
引用文献
Comparative effectiveness of GLP-1 receptor agonists on glycaemic control, body weight, and lipid profile for type 2 diabetes: systematic review and network meta-analysis
Haiqiang Yao et al. PMID: 38286487 PMCID: PMC10823535 DOI: 10.1136/bmj-2023-076410
BMJ. 2024 Jan 29:384:e076410. doi: 10.1136/bmj-2023-076410.
— 読み進める pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38286487/
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