テネクテプラーゼ投与は4.5時間を超えても有効か？
テネクテプラーゼを含む血栓溶解薬は一般に脳卒中発症後4.5時間以内に使用されます。そのため、テネクテプラーゼが4.5時間を超えても有効かどうかに関する情報は限られています。
そこで今回は、虚血性脳卒中患者を対象に、患者が最後に元気であることが確認された時刻から4.5〜24時間後にテネクテプラーゼ（体重1kgあたり0.25mg、最大25mg）を投与した場合とプラセボを投与した場合を比較した多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照試験（TIMELESS試験）の結果をご紹介します。患者は中大脳動脈または内頸動脈の閉塞が確認され、灌流画像で救命可能な組織を有することが条件でした。
本試験の主要アウトカムは、90日目の修正Rankinスケール（範囲は0〜6で、スコアが高いほど障害が強く、6点が死亡を示す）の順序スコアでした。安全性の転帰は死亡と症候性頭蓋内出血でした。
試験結果から明らかになったことは？
この試験には458例の患者が登録され、その77.3％がその後血栓除去術を受けました。228例がテネクテプラーゼ投与群に、230例がプラセボ投与群に割り付けられました。患者が最後に意識あり（to be well）と判明してからランダムに割り付けられたまでの時間の中央値は、テネクテプラーゼ群で約12時間、プラセボ群で約13時間でした。
| オッズ比 （95%CI） | |
| 90日後の修正Rankinスケールにおけるスコアの分布 | 1.13 （0.82～1.57） P=0.45 |
90日後のmodified Rankin scaleのスコア中央値は各群とも3でした。90日後の修正Rankinスケールにおけるスコアの分布に関するテネクテプラーゼ群とプラセボ群の調整済み共通オッズ比は1.13（95％信頼区間 0.82～1.57；P=0.45）でした。
安全性集団において、90日後の死亡率はテネクテプラーゼ群で19.7％、プラセボ群で18.2％、症候性頭蓋内出血の発生率はそれぞれ3.2％、2.3％でした。
コメント
テネクテプラーゼを含め、血栓溶解薬は脳卒中発症から数時間以内の投与が求められます。例えば日本国内で承認されているアルテプラーゼでは発症後4.5時間以内の投与が定められています。しかし、4.5時間を超えて24時間以内に投与された場合の有効性・安全性については不明です。患者の置かれた環境によっては、4.5時間以内の投与が困難な場面があることから、投与時点を延長できれば患者が受ける恩恵が大きくなると考えられます。
さて、二重盲検ランダム化比較試験の結果、中大脳動脈または内頸動脈の閉塞患者において、脳卒中発症後4.5～24時間後に開始されたテネクテプラーゼ療法は、そのほとんどが血管内血栓除去術を受けていましたが、プラセボ療法と比較して臨床転帰を改善することはありませんでした。
少なくともアルテプラーゼ投与は脳卒中の発症から4.5時間以内に実施する必要があることが改めて示されたことになります。投与時間の検証は患者への有益性を損なう可能性が高いことから異なるアプローチが求められます。
続報に期待。
✅まとめ✅ 二重盲検ランダム化比較試験の結果、中大脳動脈または内頸動脈の閉塞患者において、脳卒中発症後4.5～24時間後に開始されたテネクテプラーゼ療法は、そのほとんどが血管内血栓除去術を受けていたが、プラセボ療法と比較して臨床転帰を改善することはなかった。
根拠となった試験の抄録
背景：テネクテプラーゼを含む血栓溶解薬は一般に脳卒中発症後4.5時間以内に使用される。テネクテプラーゼが4.5時間を超えても有効かどうかに関する情報は限られている。
方法：虚血性脳卒中患者を対象とした多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照試験を行い、患者が最後に元気であることが確認された時刻から4.5〜24時間後にテネクテプラーゼ（体重1kgあたり0.25mg、最大25mg）を投与した場合とプラセボを投与した場合を比較した。患者は中大脳動脈または内頸動脈の閉塞が確認され、灌流画像で救命可能な組織を有することが条件であった。
主要アウトカムは、90日目の修正Rankinスケール（範囲は0〜6で、スコアが高いほど障害が強く、6点が死亡を示す）の順序スコアであった。安全性の転帰は死亡と症候性頭蓋内出血であった。
結果：この試験には458例の患者が登録され、その77.3％がその後血栓除去術を受けた。228例がテネクテプラーゼ投与群に、230例がプラセボ投与群に割り付けられた。患者が最後に意識あり（to be well）と判明してからランダムに割り付けられたまでの時間の中央値は、テネクテプラーゼ群で約12時間、プラセボ群で約13時間であった。90日後のmodified Rankin scaleのスコア中央値は各群とも3であった。90日後の修正Rankinスケールにおけるスコアの分布に関するテネクテプラーゼ群とプラセボ群の調整済み共通オッズ比は1.13（95％信頼区間 0.82～1.57；P=0.45）であった。安全性集団において、90日後の死亡率はテネクテプラーゼ群で19.7％、プラセボ群で18.2％、症候性頭蓋内出血の発生率はそれぞれ3.2％、2.3％であった。
結論：中大脳動脈または内頸動脈の閉塞患者において、脳卒中発症後4.5～24時間後に開始されたテネクテプラーゼ療法は、そのほとんどが血管内血栓除去術を受けていたが、プラセボ療法と比較して臨床転帰を改善することはなかった。症候性脳内出血の発生率は両群で同程度であった。
資金提供：Genentech社
ClinicalTrials.gov番号：NCT03785678
引用文献
Tenecteplase for Stroke at 4.5 to 24 Hours with Perfusion-Imaging Selection
Gregory W Albers et al. PMID: 38329148 DOI: 10.1056/NEJMoa2310392
N Engl J Med. 2024 Feb 8. doi: 10.1056/NEJMoa2310392. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38329148/
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