根拠となった試験の抄録
背景：現在の2型糖尿病管理のコンセンサスガイドラインによれば、体重管理は血糖目標値の達成と同様に重要である。グルコース依存性インスリン分泌促進ポリペプチド（GIP）、GLP-1、グルカゴン受容体に対してアゴニスト活性を有する単一ペプチドであるレタトルチド（Retatrutide）は、臨床的に意義のあるグルコース低下および体重減少効果を第1相試験で示した。我々は、2型糖尿病患者においてレタトルチドの有効性と安全性を様々な用量で検討することを目的とした。
方法：このランダム化、二重盲検、ダブルダミー、プラセボ対照および実薬対照、並行群間、第2相試験において、参加者は米国の42の研究・医療センターから募集された。18〜75歳の2型糖尿病、糖化ヘモグロビン（HbA1c）7.0〜10.5％（53.0〜91.3mmol/mol）、BMI25〜50kg/m2の成人が登録対象となった。対象者は、スクリーニングの少なくとも3ヵ月前から食事療法と運動療法のみ、またはメトホルミン（1日1回1,000mg以上）の安定投与を受けていた。参加者は、HbA1cとBMIのベースライン値で層別化されたインタラクティブなWeb応答システムを用いて、プラセボ、デュラグルチド1.5mg、レタトルチド維持用量0.5mg、4mg（開始用量2mg）、4mg（漸増なし）、8mg（開始用量2mg）、8mg（開始用量4mg）、12mg（開始用量2mg）の注射を週1回受ける群にランダムに割り付けられた（2:2:2:1:1:1:1:2）。参加者、試験施設関係者、および治験責任医師は、試験終了後まで治療割り付けについてマスクされた。
主要エンドポイントはベースラインから24週までのHbA1cの変化であり、副次的エンドポイントは36週におけるHbA1cと体重の変化であった。有効性は無作為に割り付けられた参加者全員（不注意で登録された参加者を除く）を対象に解析され、安全性は試験治療を少なくとも1回受けた参加者全員を対象に評価された。この試験はClinicalTrials.govのNCT04867785に登録されている。
調査結果：2021年5月13日から2022年6月13日の間に、281例の参加者（平均年齢 56.2歳［SD 9.7］、平均糖尿病罹病期間 8.1年［7.0］、女性156例［56％］、白人235例［84％］）がランダムに割り付けられ、安全性解析に組み入れられた（プラセボ群45例、 プラセボ群45例、デュラグルチド1.5mg群46例、レタトルチド0.5mg群47例、4mg漸増群23例、4mg群24例、8mg緩徐漸増群26例、8mg急速漸増群24例、12mg漸増群46例）。275例が有効性解析に組み入れられた（レタトルチド0.5mg群、4mg漸増群、8mg緩徐漸増群に各1例、12mg漸増群に3例が誤って登録された）。237例（84％）が試験を完了し、222例（79％）が治療を終了した。24週時点で、レタトルチドによるHbA1cのベースラインからの最小二乗平均変化率は、0.5mg群で-0.43％（SE 0.20；-4.68mmol/mol［2.15］）、4mg漸増群で-1.39％（0.14；-15.24mmol/mol［1.56］）、4mg群で-1.30％（0.22；-14.20mmol/mol［2.44］）、8mg緩徐漸増群で-1.99％（0.15；-21.78mmol/mol［1.60］）、8mg急速漸増群で-1.88％（0.21；-20.52mmol/mol［2.34］）、12mg漸増群で-2.02%（0.11；-22.07mmol/mol ［1.21］）、プラセボ群では-0.01％（0.21；-0.12mmol/mol［2.27］）、デュラグルチド1.5mg群では-1.41％（0.12；-15.40mmol/mol［1.29］）であった。レタトルチドによるHbA1cの減少は、0.5mg群を除くすべての群でプラセボより有意に大きく（p<0.0001）、8mg緩徐漸増群（p=0.0019）と12mg漸増群（p=0.0002）ではデュラグルチド1.5mg群より大きかった。所見は36週でも一貫していた。体重はレタトルチドの用量依存的に36週で0.5mg群で3.19％（SE 0.61）、4mg漸増群で7.92％（1.28）、4mg群で10.37％（1.56）減少した。プラセボ投与群では3.00％（0.86）、デュラグルチド1.5mg投与群では2.02％（0.72）であったのに対し、8mg緩徐漸増群では16.81％（1.59）、8mg急速漸増群では16.34％（1.65）、12mg漸増群では16.94％（1.30）であった。レタトルチド4mg以上の用量では、体重減少はプラセボ（4mg漸増群でp＝0.0017、その他でp＜0.0001）およびデュラグルチド1.5mg（いずれもp＜0.0001）よりも有意に大きかった。吐き気、下痢、嘔吐、便秘を含む軽度から中等度の胃腸有害事象は、レタトルチド群190例中67例（35％）（0.5mg群47例中6例［13％］から8mg急速漸増群24例中12例［50％］まで）、プラセボ群45例中6例（13％）、デュラグルチド1.5mg群46例中16例（35％）に報告された。重篤な低血糖の報告はなく、試験期間中の死亡例はなかった。
解釈：2型糖尿病患者において、レタトルチドは臨床的に意義のある血糖コントロールの改善と強固な体重減少を示し、安全性プロファイルはGLP-1受容体作動薬、GIPおよびGLP-1受容体作動薬と一致した。これらの第2相データは、第3相プログラムの用量選択にも役立った。
資金提供：イーライリリー・アンド・カンパニー
引用文献
Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA
Julio Rosenstock et al. PMID: 37385280 DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01053-X
Lancet. 2023 Jun 26;S0140-6736(23)01053-X. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01053-X. Online ahead of print.
— 読み進める www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)01053-X/fulltext
コメント