ペマフィブラートは心血管リスクを低減できますか?(DB-RCT; PROMINENT試験; N End J Med 2022)

man sitting on table with hamburger 02_循環器系
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PPARαモジュレーターであるペマフィブラートは心血管リスクを低減できるのか?

トリグリセリド(中性脂肪)高値は心血管系リスクの上昇と関連している可能性が指摘されていますが、単独リスクとしての中性脂肪の高知が心血管リスクとなるのかについては一貫した結果が得られておらず議論が分かれています。また、中性脂肪を低下させることで心血管系イベントの発生が抑えられるかどうかは不明です。

選択的なペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)αモジュレーターであるペマフィブラートは、トリグリセリド値を低下させ、他の脂質値も改善することが知られていますが、心血管リスクを低下できるのかについては充分に検討されていません。

そこで今回は、2型糖尿病、軽度から中等度の高トリグリセリド血症(トリグリセリド値:200~499mg/dL)、高密度リポ蛋白(HDL)コレステロール値が40mg/dL以下である患者に対し、ペマフィブラート(0.2mg錠、1日2回)またはマッチするプラセボの投与を割り付け、非致死的心筋梗塞、虚血性脳卒中、冠動脈再灌流、心血管系の原因による死亡の複合について検証した多国籍二重盲検ランダム化比較試験(PROMINENT試験)の結果をご紹介します。

試験結果から明らかになったことは?

10,497例(66.9%に心血管疾患の既往あり)において、ベースラインの空腹時トリグリセリド値の中央値は271mg/dL、HDLコレステロール値は33mg/dL、LDLコレステロール値は78mg/dLでした。追跡期間中央値は3.4年でした。

脂質レベルの低下
(vs. プラセボ)
トリグリセリド-26.2%
超低密度リポ蛋白(VLDL)コレステロール-25.8%
残留コレステロール-25.6%
アポリポ蛋白-27.6%

プラセボと比較して、4ヵ月後の脂質レベルに対するペマフィブラートの効果は、トリグリセリドで-26.2%、超低密度リポ蛋白(VLDL)コレステロールで-25.8%、残留コレステロール(脂肪分解とリポ蛋白のリモデリング後にトリグリセリドに富むリポ蛋白に輸送されるコレステロール)で-25.6%、アポリポ蛋白で-27.6%と、いずれもプラセボと比較して顕著に低下しました。

ペマフィブラート群プラセボ群ハザード比 HR
(95%CI)
主要アウトカム572例560例HR 1.03
0.91~1.15
P=0.67

主要評価項目(非致死的心筋梗塞、虚血性脳卒中、冠動脈再灌流、心血管系の原因による死亡の複合)は、ペマフィブラート群572例、プラセボ群560例で発生し(ハザード比 1.03、95%信頼区間 0.91~1.15)、事前に特定したどのサブグループにおいても明らかな効果の修飾は認められませんでした。

ペマフィブラート群
(N=5240)
プラセボ群
(N=5257)
ハザード比 HR
(95%CI)
全有害事象197019141.04
(0.98〜1.11)
筋骨格筋系の有害事象160516930.94
(0.88〜1.01)
 ミオパチー22350.63
(0.35〜1.11)
 横紋筋融解症422.01
(0.29〜22.26)
腎関連の有害事象146313471.12
1.04〜1.20
P=0.004
 慢性腎臓病1801171.56
1.23〜1.99
P<0.001
 急性腎障害1601061.53
1.19〜1.97
P=0.001
 糖尿病性腎症8487791.11
1.01〜1.23
P=0.04
肝関連の有害事象2192650.83
0.69〜0.99
P=0.04
 非アルコール性脂肪性肝疾患1552000.78
0.63〜0.96
P=0.02
静脈血栓塞栓症71352.05
1.35〜3.17
P<0.001
肺塞栓症40192.13
1.20〜3.89
P=0.008
深部静脈血栓症45192.39
1.37〜4.33
P=0.001

重篤な有害事象の全発生率は両群間で有意差はありませんでしたが、ペマフィブラートは腎臓の有害事象と静脈血栓塞栓症の発生率が高く、非アルコール性脂肪性肝疾患の発生率は低いことが示されました。

コメント

中性脂肪(トリグリセリド)については、HDLコレステロールと比較して、低下させた際に得られる利益が明確ではないことから検証が求められていました。

さて、本試験結果によれば、2型糖尿病、軽度から中等度の高トリグリセリド血症、低HDLおよびLDLコレステロール値の患者において、ペマフィブラートはプラセボと比較して、心血管イベントの発生率に差がありませんでした。一方、有害事象については、プラセボよりもリスクが増加している事象、リスクが減少している事象があります。多くの事象はこれまでの報告と同様ですが、血栓症のリスク増加については添付文書やリスク管理計画書(RMP)に記載がないことから(2022年11月3日時点)、重大な副作用として添付文書改訂が行われることが予測されます。

基本的には、LDLコレステロールや中性脂肪が高値の場合、スタチン系薬による治療を優先した方が良いでしょう。どのような患者でフィブラート系薬を用いて中性脂肪を低下させた方が良いのか検証が求められます。

続報に期待。

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✅まとめ✅ 2型糖尿病、軽度から中等度の高トリグリセリド血症、低HDLおよびLDLコレステロール値の患者において、ペマフィブラートはプラセボと比較して、心血管イベントの発生率に差がなかった。

根拠となった試験の抄録

背景:高いトリグリセライド値は心血管系リスクの上昇と関連しているが、この値を下げることで心血管系イベントの発生が抑えられるかどうかは不明である。選択的なペルオキシソーム増殖因子活性化受容体αモジュレーターであるペマフィブラートは、トリグリセリド値を低下させ、他の脂質値を改善する。

方法:多国籍二重盲検ランダム化比較試験において、2型糖尿病、軽度から中等度の高トリグリセリド血症(トリグリセリド値:200~499mg/dL)、高密度リポ蛋白(HDL)コレステロール値が40mg/dL以下である患者に対し、ペマフィブラート(0.2mg錠、1日2回)またはマッチするプラセボの投与を割り付けた。ガイドラインに基づく脂質低下治療を受けているか、副作用がなくスタチン治療を受けることができない、低比重リポ蛋白(LDL)コレステロール値が100mg/dL以下の患者が適格とされた。
主要評価項目は、非致死的心筋梗塞、虚血性脳卒中、冠動脈再灌流、心血管系の原因による死亡の複合とした。

結果:10,497例(66.9%に心血管疾患の既往あり)において、ベースラインの空腹時トリグリセリド値の中央値は271mg/dL、HDLコレステロール値は33mg/dL、LDLコレステロール値は78mg/dLであった。追跡期間中央値は3.4年であった。プラセボと比較して、4ヵ月後の脂質レベルに対するペマフィブラートの効果は、トリグリセリドで-26.2%、超低密度リポ蛋白(VLDL)コレステロールで-25.8%、残留コレステロール(脂肪分解とリポ蛋白のリモデリング後にトリグリセリドに富むリポ蛋白に輸送されるコレステロール)で-25.6%、アポリポ蛋白で-27.6%と、いずれもプラセボと比較して、顕著であった。 主要評価項目は、ペマフィブラート群572例、プラセボ群560例で発生し(ハザード比 1.03、95%信頼区間 0.91~1.15)、事前に特定したどのサブグループにおいても明らかな効果の修飾は認められなかった。重篤な有害事象の全発生率は両群間で有意差はなかったが、ペマフィブラートは腎臓の有害事象と静脈血栓塞栓症の発生率が高く、非アルコール性脂肪性肝疾患の発生率は低かった。

結論:2型糖尿病、軽度から中等度の高トリグリセリド血症、低HDLおよびLDLコレステロール値の患者において、ペマフィブラートはトリグリセリド、VLDLコレステロール、残留コレステロール、アポリポプロテインC-IIIレベルを低下させたが、心血管イベントの発生率はプラセボ投与群に比べ低くなかった。

資金提供:興和研究所

ClinicalTrials.gov 番号:NCT03071692

Triglyceride Lowering with Pemafibrate to Reduce Cardiovascular Risk
Aruna Das Pradhan et al. PMID: 36342113 DOI: 10.1056/NEJMoa2210645
N End J Med 2022. November 5, 2022 DOI: 10.1056/NEJMoa2210645
— 読み進める www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2210645

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