PROBE法は転帰評価におけるバイアスリスクを低減できるのか？
PROBE（prospective randomized open blinded endpoint）法は、二重盲検ランダム化比較試験に比べて試験コストを抑制できることから、臨床試験において採用されることが増えています。しかし、臨床試験において、転帰評価者が転帰評価中に盲検状態を維持することは困難です。
そこで今回は、PROBEデザインによる脳卒中臨床試験における評価者の盲検化と転帰との関連性を評価した試験の結果をご紹介します。
本試験において、90日後のmodified Rankin Scale（mRS）は、治療割り付けを知らないローカル評価者が評価しました。盲検化の成功を評価するために、各評価者は患者の治療割り付けを推測するよう求められ、推測の正しさの割合が偶然よりも高いかどうかについて評価されました（すなわち、50％）。正しく推測された治療割り付けと90日後のmRSとの関連は、治療割り付けで層別した順序ロジスティック回帰で分析されました。治療割り付けを正しく推測した場合と正しく推測しなかった場合とで、実際の治療割り付けとmRSとの交互作用が検定されました。推測された治療割り付けに関するデータが欠損している患者、および90日後の評価前に死亡した患者は除外されました。
試験結果から明らかになったことは？
合計459例の患者が本研究に組み入れられました。評価者は予想よりも有意に高い頻度で正しい治療割り付けを推測しました（267/459例、58.2％、片側p=0.0003）。
正しく推測された治療割り当てでは、介入群ではmRSスコアの改善（cOR 2.28、95％CI 1.50〜3.48）、対照群ではmRSスコアの悪化（cOR 0.47、95％CI 0.27〜0.83）（交互作用のP<0.001）と関連していました。
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臨床試験が実施しやすいとから、PROBE法（試験参加者と介入者が非盲検）が用いられています。しかし、二重盲検ランダム化比較試験と比較して、バイアスが入り込みやすい可能性が高く、試験デザインの妥当性検証が求められています。
さて、本試験結果によれば、PROBE法を用いた臨床試験において評価者は必ずしも本当に治療割り当てを盲検化していない場合があり、彼らの推測は結果に関連するかもしれないことが明らかとなりました。
バイアスリスクがどのような状況で発生するのか、について考察すると、PROBE法とmodified Rankin Scale（mRS）との組み合わせ、つまり、ソフトアウトカムとの組み合わせにおいて評価の盲検化が破綻した可能性が高いと考えられます。PROBE法とハードアウトカムとの組み合わせであれば、バイアスが入り込む可能性は低いと考えられます。
続報に期待。
✅まとめ✅ PROBE法を用いた臨床試験において評価者は必ずしも本当に治療割り当てを盲検化していない場合があり、彼らの推測は結果に関連するかもしれない。ただし、ハードアウトカムへの影響については不明である。
根拠となった試験の抄録
背景：PROBE（prospective randomized open blinded endpoint）デザインを用いた試験において、転帰評価者が転帰評価中に盲検状態を維持することは困難である。
目的：PROBEデザインによる脳卒中臨床試験における評価者の盲検化と転帰との関連性を評価することを目的とした。90日後のmodified Rankin Scale（mRS）は、治療割り付けを知らないローカル評価者が評価した。盲検化の成功を評価するため、各評価者は患者の治療割り付けを推測するよう求められた。推測の正しさの割合が偶然よりも高いかどうかを評価した（すなわち、50％）。正しく推測された治療割り付けと90日後のmRSとの関連は、治療割り付けで層別した順序ロジスティック回帰で分析された。治療割り付けを正しく推測した場合と正しく推測しなかった場合とで、実際の治療割り付けとmRSとの交互作用を検定した。推測された治療割り付けに関するデータが欠損している患者、および90日後の評価前に死亡した患者は除外した。
結果：合計459例の患者が本研究に組み入れられた。評価者は予想よりも有意に高い頻度で正しい治療配分を推測した（267/459例、58.2％、片側p=0.0003）。正しく推測された治療割り当ては、介入群ではmRSスコアの改善（cOR 2.28、95％CI 1.50〜3.48）、対照群ではmRSスコアの悪化（cOR 0.47、95％CI 0.27〜0.83）（交互作用のP<0.001）と関連していた。
結論：臨床試験において評価者は必ずしも本当に治療割り当てを盲検化していない場合があり、彼らの推測は結果に関連するかもしれない。評価者の推測と患者の転帰の因果関係は明らかにできないが、今後主観的転帰を伴う試験では盲検化の徹底に努め、IMS III試験のように盲検化の方法とその成果を報告すべきである。
臨床試験登録 https://clinicaltrials.gov：NCT00359424
キーワード：脳卒中急性期治療、臨床試験、介入、虚血性脳卒中、方法論、神経学
引用文献
Blinding of outcome assessors and its association with outcome in a randomized open-label stroke trial
Nadinda van der Ende et al. PMID: 36169032 DOI: 10.1177/17474930221131706
Int J Stroke. 2022 Sep 28;17474930221131706. doi: 10.1177/17474930221131706. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36169032/
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