血液悪性腫瘍患者における出血リスクに対するトラネキサム酸の予防投与は有効か？
2020年に米国で新たに発生するがんの約10％を血液腫瘍が占めています（PMID: 30620402）。10年生存率は積極的な治療により向上していますが、骨髄低形成が長引く間はかなりの輸血サポートが必要となりまです。早くも1966年には、予防的な血小板輸血が急性白血病の出血発生率を低下させることが証明されています（PMID: 5224775）。2013年には200万枚以上の血小板と1100万単位の赤血球が輸血され、血小板輸血の43％、赤血球輸血のほぼ20％を血液内科および/または腫瘍内科が占めています（PMID: 27301995）。予防的血小板輸血療法にもかかわらず、TOPPS（Trial of Prophylactic Platelets）研究（PMID: 23656642）では、43%の患者がWHOグレード2の出血を経験したと報告されています。PLADO（Platelet Dose Study）試験では、登録患者1,272例のうち70％、同種造血幹細胞移植を受けた患者の79％にWHOグレード2の出血が発生しました（PMID: 20164484）。WHOグレード3および4の出血事象は、登録患者の10%に発生しました。
トラネキサム酸（TXA）およびアミノカプロン酸は、プラスミノーゲンのリジン結合部位を阻害することにより、線溶を抑制します。どちらも、整形外科手術、胸部手術、臓器移植手術、外傷、産科出血における出血と死亡を減少させます（PMID: 21196541、PMID: 17533182、PMID: 17227567、PMID: 20554319、PMID: 28456509）。抗線溶薬は、血小板機能障害および遺伝性凝固異常症の患者における出血の予防および治療によく使用されています（PMID: 19967146、PMID: 19141164）。
血小板は、プラスミノーゲンアクチベーター阻害薬の最大の細胞内供給源です。血小板減少症で形成された血栓は壊れやすく、急速に溶解し、止血効果が低下します（PMID: 31826978）。したがって、TXAは血小板減少性出血に有効かもしれません。血液学的悪性腫瘍を有する少数の血小板減少症患者における抗線溶療法の報告では、出血、血小板および赤血球輸血の必要量を減少させる効果が示唆されています（PMID: 16708357、HTIJ2017）。
そこで今回は、血液悪性腫瘍の治療を受けている患者において、TXAが安全に出血の発生率と輸血の必要量を減少させることができるかどうかを検証した多施設共同二重盲検プラセボ対照ランダム化臨床試験A-TREAT (AmericanTrial Using Tranexamic Acid in Thrombocytopenia) の結果をご紹介します。
試験結果から明らかになったことは？
スクリーニングされた成人3,120例のうち、356例が適格であり登録されました。337例（平均年齢53.9歳、女性141例［41.8％］）が、トラネキサム酸（TXA）1,300mg経口投与または1,000mg静注（168例）、あるいはプラセボ（169例）にランダム割り付けされ、最大30日間、毎日3回投与されました。血小板数が30,000/μL以下になった患者は330例であり、279例（83％）が完全な転帰確認ができました。
| TXA群 | プラセボ群 | 調整オッズ比 （95%CI） | |
| 50.3% （73/145例） | 54.2% （78/144例） | 調整オッズ比は0.83 （0.50〜1.34） P=0.44 |
投与開始後30日間に世界保健機関（WHO）等級 2以上の出血が、TXA群の50.3%（73/145例）とプラセボ群の54.2%（78/144例）に認められ、調整オッズ比は0.83（95%信頼区間 [CI] 0.50〜1.34; P=0.44）でした。
血小板輸血の平均回数（平均差 0.1、95％CI -1.9～2.0）、グレード2以上の出血のない平均生存日数（平均差 0.8、95％CI -0.4～2.0）、血栓イベント（TXA群 6/163例 [3.7%] vs. プラセボ群 9/163例 [5.5%]）および重度出血による死亡には統計的有意差がありませんでした。
最も一般的な有害事象は、下痢（TXA群 116/164例 [70.7%] vs. プラセボ群 114/163例 [69.9%]）、発熱性好中球減少症（TXA群 111/164例 [67.7%] vs. プラセボ群 105/163例 [64.4%]）、疲労（TXA群 106/164例 [64.6%] vs. プラセボ群 109/163例 [66.9%]）および吐き気（TXA群 104/164例 [63.4%] vs. プラセボ群 97/163例 [59.5%]）でした。
コメント
血液悪性腫瘍患者における血小板減少性出血に対する治療戦略の確立が求められます。そのため、トラネキサム酸に期待がかかっていました。
さて、本試験結果によれば、化学療法または造血幹細胞移植を受けている血液学的悪性腫瘍患者において、トラネキサム酸による予防的治療はプラセボと比較してWHOグレード≧2の出血リスクを有意に減少させませんでした。また、血小板輸血の平均回数、グレード2以上の出血のない平均生存日数、血栓イベントおよび重度出血による死亡には統計的有意差がありませんでした。
血小板減少性出血に対するトラネキサム酸の効果はなさそうです。他の治療法の検証が求められます。
✅まとめ✅ 化学療法または造血幹細胞移植を受けている血液学的悪性腫瘍患者において、トラネキサム酸による予防的治療はプラセボと比較してWHOグレード≧2の出血リスクを有意に減少させなかった。
根拠となった試験の抄録
背景・方法：血小板減少症におけるトラネキサム酸（TXA）の予防的使用の有効性を示すエビデンスは不足している。TXAが血液悪性腫瘍の治療を受けている患者の出血発生率を安全に低下させるかどうかを明らかにするため、2016年6月から2020年6月までランダム化二重盲検臨床試験を実施した。
結果：スクリーニングされた成人3,120例のうち、356例が適格であり登録された。337例（平均年齢53.9歳、女性141例［41.8％］）が、TXA 1,300mg経口投与またはTXA 1,000mg静注（168例）、あるいはプラセボ（169例）にランダム割り付けされ、最大30日間、毎日3回投与された。血小板数が30,000/μL以下になった患者は330例であり、279例（83％）が完全な転帰確認ができた。投与開始後30日間に世界保健機関（WHO）等級 2以上の出血が、TXA群の50.3%（73/145例）とプラセボ群の54.2%（78/144例）に認められ、調整オッズ比は0.83（95%信頼区間 [CI] 0.50〜1.34; P=0.44）であった。血小板輸血の平均回数（平均差 0.1、95％CI -1.9～2.0）、グレード2以上の出血のない平均生存日数（平均差 0.8、95％CI -0.4～2.0）、血栓イベント（TXA群 6/163例 [3.7%] vs. プラセボ群 9/163例 [5.5%]）および重度出血による死亡には統計的有意差がなかった。最も一般的な有害事象は、下痢（TXA群 116/164例 [70.7%] vs. プラセボ群 114/163例 [69.9%]）、発熱性好中球減少症（TXA群 111/164例 [67.7%] vs. プラセボ群 105/163例 [64.4%]）、疲労（TXA群 106/164例 [64.6%] vs. プラセボ群 109/163例 [66.9%]）および吐き気（TXA群 104/164例 [63.4%] vs. プラセボ群 97/163例 [59.5%]）でした。
結論：化学療法または造血幹細胞移植を受けている血液学的悪性腫瘍患者において、トラネキサム酸による予防的治療はプラセボと比較してWHOグレード≧2の出血リスクを有意に減少させなかった。
引用文献
Prophylactic tranexamic acid in patients with hematologic malignancy: a placebo-controlled, randomized clinical trial
Terry B Gernsheimer et al. PMID: 35667085 DOI: 10.1182/blood.2022016308
Blood. 2022 Sep 15;140(11):1254-1262. doi: 10.1182/blood.2022016308.
— 読み進める pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35667085/
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