リウマチ性心疾患に伴う弁膜症性心房細動に対してリバーロキサバンとビタミンK拮抗薬どちらが良いですか?(PROBE; INVICTUS試験; N Engl J Med. 2022)

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リウマチ性心疾患に伴う心房細動

心房細動は、左心房のリモデリングを引き起こす様々な病態により発生することがあります。心房細動を有する患者では、左心房内に血栓が形成され、それが塞栓となって脳内循環の枝を閉塞するため、塞栓性脳卒中のリスクが高くなるとされています。高所得国では、心房疾患や心房細動の発症は、全身性高血圧、虚血性心疾患、高齢の結果であることがほとんどですが、低・中所得国では、心房細動の発症は、全身性高血圧、虚血性心疾患、高齢の結果であることが多いとされています。しかし、低・中所得国では、リウマチ性心疾患が依然として心房肥大や心房細動の重要な原因です(PMID: 29453328PMID: 26261423)。

ランダム化試験により、心房細動患者における脳卒中予防のためのビタミンK拮抗薬の有効性が示されています(PMID: 17577005)。ビタミンK拮抗薬は食事や薬物との相互作用が多いため、投与が難しく、定期的に採血してプロトロンビン時間国際標準比(INR)による抗凝固状態のモニターが必要です。モニタリングが不要な薬剤の必要性から、トロンビン直接阻害薬ダビガトランや第Xa因子阻害薬リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバンが開発されました。これらの非ビタミンK拮抗薬経口抗凝固薬は、脳卒中予防にビタミンK拮抗薬治療と同等の効果があり、頭蓋内出血のリスクも低いことがランダム化臨床試験で示されています(PMID: 24315724)。しかし、心房細動患者における脳卒中予防のための経口抗凝固薬であるビタミンK拮抗薬と非ビタミンK拮抗薬の有効性と安全性を確立したランダム化試験には、リウマチ性心疾患による心房細動を有する患者は含まれていません。

リウマチ性心疾患による心房細動の患者は、他の心房細動の患者と大きく異なり、通常、非常に若く、女性が多く、弁膜症が進行していることが多いとされています(PMID: 29453328PMID: 26261423)。これらの違いや臨床試験の限られたエビデンスから、診療ガイドラインではリウマチ性心疾患に関連する心房細動患者の脳卒中予防に経口抗凝固薬である非ビタミンK拮抗薬の使用は推奨されておらず、リバーロキサバンもこれらの患者に対する適応としては承認されていません(PMID: 30703431)。しかし、リウマチ性心疾患患者の多くが居住する低・中所得国では、移動の困難さや医療資源の制約から、定期的なINRモニタリングやビタミンK拮抗薬の用量調節が困難な場合が多く、モニタリングを必要としない抗凝固薬があれば非常に有用であると考えられます。

そこで今回は、アフリカ、アジア、ラテンアメリカのリウマチ性心疾患による心房細動患者を対象に、第Xa因子阻害薬であるリバーロキサバンの有効性と安全性をビタミンK拮抗薬と比較した非劣性ランダム化試験(INVICTUS試験)の結果をご報告します。

試験結果から明らかになったことは?

登録された4,565例のうち、4,531例が最終解析に含まれました。平均年齢は50.5歳で、72.3%が女性でした。試験薬の永久的な中止は、すべての時点でビタミンK拮抗薬治療よりもリバーロキサバン治療でより一般的でした。

リバーロキサバン群ビタミンK拮抗薬群比例ハザード比
(95%CI)
主要アウトカム560例446例1.25
1.10〜1.41
P<0.001

Intention-to-treat解析では、リバーロキサバン群560例、ビタミンK拮抗薬群446例に主要アウトカムイベントが発生しました。生存曲線は非比例的でした。

リバーロキサバン群ビタミンK拮抗薬群
(95%CI)
平均生存期間1599日1675日-76日
-121 ~ -31
P<0.001
死亡1608日1680日-72日
-117 ~ -28
P<0.001

制限された平均生存期間は、リバーロキサバン群で1599日、ビタミンK拮抗薬群で1675日でした(差 -76日、95%信頼区間 [CI] -121 ~ -31;P<0.001)。リバーロキサバン群ではビタミンK拮抗薬群よりも死亡率が高いことが示されました(制限平均生存期間 1608日 vs. 1680日、差 -72日、95%CI -117 ~ -28)。

大出血の発生率に有意な群間差は認められませんでした。

コメント

経口抗凝固薬(DOAC)は非弁膜症性心房細動の適応を有していますが、リウマチ性心疾患などによる弁膜症性心房細動に対する適応は有していません。一方、ビタミンK拮抗薬はこれまでの試験結果から弁膜症性心房細動にも使用されています。ビタミンK拮抗薬はプロトロンビン時間国際標準比(INR)による抗凝固状態の定期的なモニターが必要であることから、弁膜症性心房細動に対するDOACの検証が求められています。

さて、本試験結果によれば、リウマチ性心疾患に伴う心房細動患者において、ビタミンK拮抗薬投与はリバーロキサバン投与よりも心血管イベントまたは死亡の複合的な発生率が低いことが示されました。一方、出血の発生率は同程度でした。したがって、リウマチ性心疾患などによる弁膜症性心房細動に対してはリバーロキサバンの使用は推奨できないと考えられます。

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✅まとめ✅ リウマチ性心疾患に伴う心房細動患者において、ビタミンK拮抗薬投与はリバーロキサバン投与よりも心血管イベントまたは死亡の複合的な発生率が低かったが、出血の発生率は同程度であった。

根拠となった試験の抄録

背景:リウマチ性心疾患に伴う心房細動患者における心血管イベント予防のための第Xa因子阻害薬の試験は限定的であった。

方法:心房細動と心エコー検査でリウマチ性心疾患が証明され、CHA2DS2VAScスコアが2以上(0から9までのスケールで、スコアが高いほど脳卒中のリスクが高い)、僧帽弁面積が2cm2以下、左房自然造影、左房血栓、のいずれかを有する患者を登録した。患者は、標準用量のリバーロキサバンまたは用量調節されたビタミンK拮抗薬を投与されるようにランダムに割り付けられた。
主要評価項目は、脳卒中、全身性塞栓症、心筋梗塞、血管死(心臓または非心臓)または原因不明の死亡の複合であった。リバーロキサバン療法はビタミンK拮抗薬療法に対して非劣性であると仮定した。安全性の主要評価項目は、国際血栓止血学会に準拠した大出血とした。

結果:登録された4,565例のうち、4,531例が最終解析に含まれた。平均年齢は50.5歳で、72.3%が女性であった。試験薬の永久的な中止は、すべての時点でビタミンK拮抗薬治療よりもリバーロキサバン治療でより一般的であった。Intention-to-treat解析では、リバーロキサバン群560例、ビタミンK拮抗薬群446例に主要アウトカムイベントが発生した。生存曲線は非比例的であった。制限された平均生存期間は、リバーロキサバン群で1599日、ビタミンK拮抗薬群で1675日であった(差 -76日、95%信頼区間 [CI] -121 ~ -31;P<0.001)。リバーロキサバン群ではビタミンK拮抗薬群よりも死亡率が高かった(制限平均生存期間 1608日 vs. 1680日、差 -72日、95%CI -117 ~ -28)。大出血の発生率に有意な群間差は認めなかった。

結論:リウマチ性心疾患に伴う心房細動患者において、ビタミンK拮抗薬投与はリバーロキサバン投与よりも心血管イベントまたは死亡の複合的な発生率が低かったが、出血の発生率は高くなかった。

資金提供:バイエル社が資金提供

ClinicalTrials.gov番号:NCT02832544

引用文献

Rivaroxaban in Rheumatic Heart Disease-Associated Atrial Fibrillation
Stuart J Connolly et al. PMID: 36036525 DOI: 10.1056/NEJMoa2209051
N Engl J Med. 2022 Aug 28. doi: 10.1056/NEJMoa2209051. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36036525/

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