BCGワクチンはCOVID-19発症を予防できるのか？
COVID-19は、世界的に医療システムを荒廃させ、医療従事者に深刻な脅威を与え続けています。南アフリカでは、歴史的にインフラが限られており、看護師や医師が大幅に不足しているため、継続的な患者ケアを安全に行うためには、医療従事者を保護することが不可欠となっています。2020年3月5日に同国で最初の症例が報告されて以来、12,000人以上の医療従事者がCOVID-19で入院しています（DATCOV）。
100年の歴史を持つBCG（Bacillus Calmette-Guerin）ワクチンは、いくつかの環境において、小児結核、特に肺外結核と幼児の死亡を予防するために出生時に接種されます（PMID: 34060492、PMID: 16616560）。結核が非常に流行している（2018年、737人/人口10万人）南アフリカでは、BCGは1950年代に導入され、1973年以降はすべての新生児に定期的に接種されています（SAMRC、PMID: 19418667）。BCG接種の歴史がある地域では、パンデミックの初期数ヵ月間にCOVID-19の症例と死亡が少なかったと報告されており、現在および過去の大規模なBCG接種の非特異的効果によりCOVID-19から保護できると仮定されました（medRxiv 2020、PMID: 33748676）。
獲得免疫では、自然免疫細胞（特に骨髄系とナチュラルキラー細胞）が再プログラムされ、サイトカイン産生と抗菌機能が強化されます（PMID: 34060492）。この機能的な再プログラムはまだ不完全に理解されているが、自然免疫細胞におけるエピジェネティック、代謝的、転写的な変化の結果であると考えられています（PMID: 34060492）。ヒトでは、BCGによる獲得免疫が、黄熱やインフルエンザワクチン接種に対するワクチン反応を高めることが分かっています（PMID: 34060492）。
小規模な臨床試験では、西アフリカの環境において、主に新生児敗血症と呼吸器感染症の減少による新生児死亡率の低下、およびアフリカの小児における呼吸器シンシチアルウイルス感染からの保護、アフリカの成人における気道感染症（RTI）の減少が実証されています（PMID: 34060492）。他の研究では、BCGはハンセン病、非結核性抗酸菌性リンパ節炎、ブルーリ潰瘍に対して予防効果を示し、再接種後にその効果が増強されました（PMID: 34060492）。また、小児期にBCGを接種すると、成人期における自然死や肺癌の発生率が低下し、糖尿病や多発性硬化症の経過が改善することが示されています（PMID: 34060492）。
最近では、ヨーロッパの高齢者202例を対象とした二重盲検プラセボ対照のACTIVATE試験において、BCG接種により、プラセボと比較して、すべての原因による初感染までの期間が45％遅れ、すべての感染症が42％減少し、特に呼吸器感染症が大きく減少することが示されました（PMID: 32941801）。
このような非特異的な有益性は、BCGだけでなく、天然痘、ポリオ、麻疹など他の生ワクチンでも認められています（PMID: 32117827、HESSD 2016、PMID: 31449870）。
そこで今回は、南アフリカ共和国の感染リスクの高い、高濃度に曝露された医療従事者のコホートにおいて、COVID-19に対するBCGの影響を評価した二重盲検ランダム化比較試験の結果をご紹介します。
試験結果から明らかになったことは？
2020年5月4日から10月23日の間に、年齢中央値39歳（IQR 30〜49）、70.4％が女性、看護師16.5％、医師14.4％、48.5％が潜伏結核、15.3％が過去のSARS-CoV-2の曝露証拠を有する医療従事者1,000例を登録しました。
| BCG群 | プラセボ群 | ハザード比 HR （95％CI） | |
| COVID-19による入院 | 10例（66.7％） | 5例（33.3％） | HR 2.0 （95％CI 0.69〜5.9） p=0.20 |
| COVID-19初回発症までの期間 | 98例（51.6％） | 92例（48.4％） | HR 1.08 （95％CI 0.82〜1.42） p=0.63 |
COVID-19による入院は15例（1.5％）に起こり、BCG群では10例（66.7％）、プラセボ群では5例（33.3％）、ハザード比（HR） 2.0（95％CI 0.69〜5.9、p=0.20）であり、統計的に有意な予防効果は認められませんでした。
同様に、BCGはCOVID-19初回発症に対して統計的に有意な効果を示しませんでした（p=0.63、HR 1.08、95％CI 0.82〜1.42）。2例（0.2％）がCOVID-19で、2例（0.2％）がその他の理由で死亡しましたが、すべてプラセボ群でした。
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SARS-CoV-2感染により、COVID-19発症が引き起こされますが、感染が拡大した当初2019年〜2020年ごろに、BCGワクチン接種が推奨される地域において、非接種地域と比較して、COVID-19の発症率が低い可能性が報告されました。しかし、BCGワクチン接種がCOVID-19発症を予防できるのかについては充分に検討されていませんでした。この研究が考案された時点では、COVID-19の症例報告は世界で100万件未満であり、COVID-19ワクチンの初期試験は始まったばかりでした。COVID-19に対する迅速な応急処置が切実に必要とされていたことから（medRxiv 2020、Sci Adv 2020）、試験実施の意義はあったものと考えられます。
さて、本試験結果によれば、BCG接種は、プラセボと比較して、医療従事者をSARS-CoV-2感染やそれに関連した重症のCOVID-19疾患の予防効果が認められませんでした。本試験は二重盲検のランダム化比較試験であることから、バイアスは入り込みづらいと考えられます。ただし、試験が実施されたのは南アフリカの西ケープ州にある3施設ですので、他の地域や施設でも同様の結果となるのかは不明です。とはいえ、効果推定値を見てみると、予防効果が得られる可能性は低いと考えられます。
現在ではCOVID-19ワクチンがあることから、成人においてBCGワクチンを再接種する必要はなく、BCGワクチンを必要とする小児に不足なく接種できる体制を整える必要があると考えられます。
✅まとめ✅ BCG接種は医療従事者をSARS-CoV-2感染やそれに関連した重症のCOVID-19疾患や入院から守ることはできなかった。
根拠となった試験の抄録
背景：BCG接種は小児結核の重症化を防ぐものであり、1950年代に南アフリカで導入された。BCGはエピジェネティックかつ機能的な再プログラミングを誘導することによって自然免疫系を訓練し、その結果、呼吸器感染症から非特異的に保護することができると仮定されている。我々は、南アフリカの医療従事者におけるCOVID-19による罹患率および死亡率の低下について、BCGを評価した。
方法：このランダム化二重盲検プラセボ対照試験は、南アフリカの西ケープ州にある3つの施設で、未病、妊娠、授乳、免疫不全、BCGに対する過敏症、または実験的COVID-19治療中でない医療従事者を募集した。参加者はBCGまたは生理食塩水を皮内投与（1：1）され、4週間に1回、1年間連絡があった。COVID-19の検査は症状に応じて行われた。入院、COVID-19、呼吸器感染症はCox比例ハザードモデリングと時間対イベント解析で、イベントの重症度はポストホック・マルコヴィア解析で評価された。本研究は、ClinicalTrials.gov: NCT04379336に登録されている。
知見：2020年5月4日から10月23日の間に、年齢中央値39歳（IQR 30〜49）、70.4％が女性、看護師16.5％、医師14.4％、48.5％が潜伏結核、15.3％が過去のSARS-CoV-2の曝露証拠を有する医療従事者1,000例を登録した。COVID-19による入院は15例（1.5％）に起こり、BCG群では10例（66.7％）、プラセボ群では5例（33.3％）、ハザード比（HR） 2.0（95％CI 0.69〜5.9、p=0.20）であり、統計的に有意な予防効果はなかった。同様に、BCGはCOVID-19に対して統計的に有意な効果を示さなかった（p=0.63、HR 1.08、95％CI 0.82〜1.42）。2例（0.2％）がCOVID-19で、2例（0.2％）がその他の理由で死亡したが、すべてプラセボ群であった。
解釈：BCGは医療従事者をSARS-CoV-2感染やそれに関連した重症のCOVID-19疾患や入院から守ることはできなかった。
資金提供：EDCTP（助成番号RIA2020EF-2968）より資金提供を受けている。追加資金として、Mediclinic, Calavera Capital (Pty) Ltd、Thys Du Toit、Louis Stassen、The Ryan FoundationおよびDream World Investments 401 (Pty) Ltd.を含む民間からの資金提供。計算は、助成金契約番号2018-05,973を通じてスウェーデン研究評議会から部分的に資金提供を受けたUPPMAXのスウェーデン国立コンピューティング基盤（SNIC）が提供するプロジェクトSNIC 2020-5-524のリソースによって可能になった。
キーワード：BCG、COVID-19、パンデミック、呼吸器感染症、獲得免疫、結核、ワクチン
引用文献
Safety and efficacy of BCG re-vaccination in relation to COVID-19 morbidity in healthcare workers: A double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial
Caryn M Upton et al. PMID: 35582122 PMCID: PMC9098089 DOI: 10.1016/j.eclinm.2022.101414
EC linical Medicine. 2022 Jun;48:101414. doi: 10.1016/j.eclinm.2022.101414. Epub 2022 May 12.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35582122/
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【BCGワクチン未接種の若年者におけるSARS-CoV-2感染率の効果はどのくらいですか？（イスラエル人口ベース研究; JAMA 2020）】
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