成人変形性膝関節症患者の疼痛に対するグルココルチコイドの筋肉内注射 vs. 関節内注射(Open-RCT; KIS試験; JAMA Netw Open. 2022)

person feeling pain in the knee 11_皮膚・骨格筋系
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グルココルチコイドの投与経路により鎮痛効果は異なるのか?

変形性関節症(OA)は身体障害の主要な原因であり、膝は最もよく侵される関節です(PMID: 31034380)。臨床現場では、疾患教育、運動療法、減量などの主要な治療戦略と疼痛治療薬の併用が一般的です。疼痛治療薬のうち、関節内(IA)グルココルチコイド注射薬は最も広く使用されています(PMID: 32911075)。臨床試験において、グルココルチコイド関節内投与は、中等度から重度の膝関節痛を短期間で軽減することが実証されています(PMID: 26041848PMID: 30203101PMID: 29664853)。

いくつかの専門的なガイドラインでは、経口または外用鎮痛剤に反応しない膝OA患者にグルココルチコイドのIAを使用することを推奨しています(PMID: 31908163PMID: 31278997PMID: 16864563PMID: 18310005)。しかし、膝にグルココルチコイドを注射することの安全性について、医師の間で懸念が高まっています(PMID: 33616067)。

2年間のランダム化臨床試験で、グルココルチコイドのIA注射は、生理食塩水のIA注射と比較して軟骨の損失が有意に大きいことが示されました(PMID: 28510679)。また、稀ではありますが、IA注射は敗血症性関節炎や術後関節感染症のリスクが高いことから(PMID: 14677011)、注射から次の手術までの間隔を3ヵ月以上あけることが推奨されています(PMID: 28510679)。また、プライマリケアでは、一般開業医が膝関節に針を刺すことに抵抗があることも、IA注射を実施する上での障害となっています(PMID: 15888502)。軟骨への毒性作用や敗血症性関節炎などの直接的なリスクがなく、IA注射よりも簡単に行えることから、膝関節症患者に対するグルココルチコイド投与の代替方法として筋肉内(IM)注射が考えられます。グルココルチコイドの筋肉内注射は、腱板疾患(PMID: 19168537)や手指のOAなど、他の筋骨格系疾患における疼痛の緩和に有効であることが報告されています(PMID: 20219784)。二重盲検試験では、グルココルチコイドのIM注射は、少なくとも12週間まで股関節OA患者の痛みを軽減するためにプラセボ注射よりも優れていることが示されました(PMID: 29514801)。しかし、症候性OA患者におけるグルココルチコイドのIM注射とIA注射を比較したデータは限られています。

そこで今回は、プライマリケアにおける症候性膝OA患者に対するグルココルチコイドIM注射の有効性を、標準的なグルココルチコイドIA注射と比較評価したKIS試験の結果をご紹介します。本試験の主要な目的は、注射後4週間の時点で、IM注射がIA注射に比べ膝痛の軽減において劣らないかどうかを調査することでした。

試験結果から明らかになったことは?

合計145例の患者(女性94例[65%]、平均年齢67[SD 10]歳)が対象となり、そのうち138例(IM 72例、IA 66例)がper-protocol解析に組み入れられました。

膝痛の軽減
平均差(IM – IA)
4週間後
(主要評価時点)
-3.4(95%CI -10.1~3.3
※非劣性に達しなかった
8週目0.7(95%CI -6.5~7.8
非劣性
24週目1.6(95%CI -5.7~9.0
非劣性

両群とも注射後12週までに膝痛の臨床的な改善がみられました。4週間後の膝関節損傷および変形性関節症のアウトカムスコアにおける2群間の推定平均差は-3.4(95%CI -10.1~3.3)でしたが、下限値が非劣性マージンを超えていたため、非劣性を達成できませんでした。

8週目(平均差 0.7、95%CI -6.5~7.8)、24週目(平均差 1.6、95%CI -5.7~9.0)ではIM注射はIA注射に対して非劣性でした。すべての副次的アウトカムにおいて、有意差は認められませんでした。これらの結果は、intention-to-treat集団における感度分析でも同様でした。

最も頻繁に報告された有害事象は、ほてり(IM 7例 [10%] vs. IA 14例 [21%])と頭痛(IM 10例 [14%] vs. IA 12例 [18%])で、すべての事象は非重篤と分類されました。

コメント

変形性膝関節症(膝OA)における基本的治療は、食事・運動療法による体重減少と膝関節周囲の筋力増強ですが、薬物治療を受ける患者が大半です。経口または外用鎮痛剤に反応しない膝OA患者にステロイドやNSAIDsの膝関節腔内(IA)投与が行われますが、技術の熟練が必要であり、より安全でより簡便に行える投与経路の検証が求められます。

さて、本試験結果によれば、プライマリケアにおける膝関節OA患者において、グルココルチコイド筋肉内(IM)注射はIA注射と比較して、4週間後の疼痛軽減効果に劣る可能性が示唆されました。しかし、注射後8週間および24週間では、IM注射のIA注射に対する非劣性が観察されました。主要評価項目が未達であること、サンプルサイズが少ないことから、追試が求められます。

続報に期待。

a person with kinesio tapes on his knees

✅まとめ✅ プライマリケアにおける膝関節OA患者において、グルココルチコイドIM注射はIA注射と比較して、4週間後の疼痛軽減効果に劣る可能性が示唆された。また、注射後8週間および24週間では、IM注射の非劣性が観察された。

根拠となった試験の抄録

試験の重要性:変形性膝関節症(OA)患者に対する関節内(IA)グルココルチコイド注射は広く行われているが、その安全性については医師の間でも疑問視されており、代替法として筋肉内注射が検討されている。

目的:プライマリケアにおける膝関節痛の患者に対して、グルココルチコイドIM注射がIA注射に比べて膝関節痛の軽減に劣らないかどうかを調査すること。

試験デザイン、設定、参加者:KIS試験は、症状のある膝OA患者を含む多施設、非盲検、ランダム化臨床非劣性試験で、オランダ南西部の80のプライマリーケア一般診療所で実施された。本試験は、2018年3月1日から2020年7月28日まで実施された。

介入:患者を、同側の外側臀部にIMまたは膝関節にIAでトリアムシノロンアセトニド40mg(注射)を受けるようにランダムに割り付けた。全患者を24週間フォローアップした。

主要評価項目および指標:4週間後の疼痛スコアをKnee Injury and Osteoarthritis Outcome Score(範囲 0~100、0は激痛)で測定し、非劣性マージンは-7(IM-IA)であった。主要解析としてper-protocol解析が事前に指定された。

結果:合計145例の患者(女性94例[65%]、平均年齢67[SD 10]歳)が対象となり、そのうち138例(IM 72例、IA 66例)がper-protocol解析に組み入れられた。両群とも注射後12週までに膝痛の臨床的な改善がみられた。4週間後の膝関節損傷および変形性関節症のアウトカムスコアにおける2群間の推定平均差は-3.4(95%CI -10.1~3.3)であった。下限値が非劣性マージンを超えていたため、非劣性を達成できなかった。8週目(平均差 0.7、95%CI -6.5~7.8)、24週目(平均差 1.6、95%CI -5.7~9.0)ではIM注射はIA注射に対して非劣性であった。すべての副次的アウトカムにおいて、有意差は認められませんでした。これらの結果は、intention-to-treat集団における感度分析でも同様であった。最も頻繁に報告された有害事象は、ほてり(IM 7例 [10%] vs. IA 14例 [21%])と頭痛(IM 10例 [14%] vs. IA 12例 [18%])で、すべての事象は非重篤と分類された。

結論と関連性:本試験の結果より、プライマリケアにおける膝関節OA患者において、グルココルチコイドIM注射はIA注射と比較して、4週間後の疼痛軽減効果に劣る可能性が示唆された。また、注射後8週間および24週間では、IM注射の非劣性が観察された。本試験は、両者の利点と欠点を考慮し、意思決定を共有するためのデータを提供するものである。

試験登録:Dutch Trial Registry(オランダ臨床試験登録) NTR6968

引用文献

Effect of Intramuscular vs Intra-articular Glucocorticoid Injection on Pain Among Adults With Knee Osteoarthritis: The KIS Randomized Clinical Trial
Qiuke Wang et al. PMID: 35380645 DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2022.4852
JAMA Netw Open. 2022 Apr 1;5(4):e224852. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.4852.
— 読み進める pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35380645/

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