COVID-19患者におけるトシリズマブは標準治療やプラセボよりも優れていますか?(RCTのメタ解析; Br J Clin Pharmacol. 2021)

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COVID-19患者にたいするトシリズマブの効果は?

COVID-19のパンデミックは、ここ数年、数十年における人類の健康に対する最大の課題の1つです。2021年4月20日現在の公式データによれば、1億5,500万人以上が感染し、そのうち300万人以上が死亡しています(ジョンズ・ホプキンス大学)。公式のデータは保守的なものであることから、実際の感染者数および死亡者数はさらに多いことが予想されます。この深刻な疾患の影響を軽減するために、さまざまな治療法が研究されています。COVID-19に有効な治療法に関する最初の確実なエビデンスは、RECOVERY試験で得られました。この試験では、重症で危機的な状態の患者において、コルチコステロイド療法がわずかではあるが重要な利益をもたらすことが明らかになりました(PMID: 32678530)。抗ウイルス剤であるレムデシビルのような他の治療法も有望ではありますが、有効性に関する決定的なエビデンスはまだありません(PMID: 32887691)。したがって、COVID-19の負担を軽減するためには、新しい治療法の必要性が最も重要です。しかし、適切な薬剤を発見し推奨するためには、質の高いランダム化臨床試験(RCT)が必要です。

トシリズマブ(アクテムラ®️)の使用に関する最近の多くのRCTの結果は、有望なものであることが示されています。このことは、COVID-19における本剤の役割をより確実に評価できることを意味します。トシリズマブはインターロイキン6受容体(IL-6R)阻害剤で、関節リウマチのような自己免疫性炎症性疾患に用いられます(PMID: 32371387)。重症・重篤な疾患は、過剰な炎症シグナルによって特徴づけられるため、抗炎症剤はCOVID-19の注目すべき薬剤であることは言うまでもありません(PMID: 33075298)。

これまでに発表されたメタアナリシスによる観察データでは、トシリズマブが死亡率および人工呼吸の必要性を減少させることが示されています(PMID: 33051695)。しかし、このメタ解析に含まれたのは後向き研究です。その後、多くのRCTが発表されていることから(PMID: 33085857PMID: 33332779PMID: 33631066PMID: 33080017PMID: 33676589PMID: 33472855PMID: 33933206PMID: 33080005PMID: 33631065PMID: 33378989PMID: 33687643preprint)。

そこで今回は、10件のRCTの結果を組み合わせることにより、COVID-19におけるトシリズマブの役割を明らかにしたメタ解析の結果をご紹介します。

試験結果から明らかになったことは?

10件のRCTから合計6,837例の患者が組み入れられ、そのうち9件は査読付き論文でした。

トシリズマブ
vs. 標準治療/プラセボ
全死亡リスク比(RR) 0.88
(95%CI 0.81〜0.95
P=0.0009
28~30日目の機械的人工呼吸の発生率RR 0.79
(95%CI 0.71〜0.88
重篤な有害事象(SAE)RR 0.91
(95%CI 0.76〜1.09

トシリズマブ投与患者における全死亡のプールリスク比(RR)は、RR = 0.88(95%CI 0.81〜0.95、P=0.0009)でした。28~30日目の機械的人工呼吸の発生率のRRは0.79(95%CI 0.71〜0.88)でした。

トシリズマブ使用による重篤な有害事象(SAE)は、RRの低下と関連していましたが(RR=0.91、95%CI 0.76〜1.09)、バイアスのリスクが深刻なため、証拠の確実性は中程度にダウングレードされました。

コメント

COVID-19に対する治療薬の開発が求められています。これまで多くの薬剤が世界中で緊急使用許可あるいは臨床研究用として使用されてきました。その一方で、薬剤によっては、有効性が認められないデータが蓄積し緊急使用許可が取り消されているものが多いです。IL-6受容体モノクローナル抗体であるトシリズマブの有効性については、これまでにも多くの研究報告がなされていますが、系統的に調査された報告は充分になされていません。

さて、本試験結果によれば、中等度から重症のCOVID-19患者において、トシリズマブの使用は標準治療あるいはプラセボと比較して、全死亡および人工呼吸への移行を減少させることが示されました。重篤な有害事象の発生についても大きな懸念がないようです。COVID-19に伴う症状や後遺症を鑑みると、トシリズマブ使用の有益性が大きいように考えられます。

ちなみに、トシリズマブについては、2021年12月13日に新型コロナウイルス感染症に伴う肺炎(以下、COVID-19肺炎)に対する適応拡大の申請がおこなわれています(中外製薬プレスリリース)。

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✅まとめ✅ 中等度から重症のCOVID-19患者において、トシリズマブの使用は標準治療/プラセボと比較して、全死亡および人工呼吸への移行を減少させる。

根拠となった試験の抄録

目的:トシリズマブはコロナウイルス感染症(COVID-19)患者の治療において重要な治療法として登場した。我々は、COVID-19患者を対象に、トシリズマブの有効性と安全性を標準治療/プラセボと比較検討することを目的とした。

方法:2020年1月1日から2021年5月5日まで、様々な情報源を検索した。COVID-19患者における一次治療薬としてトシリズマブの有効性を報告したすべてのランダム化比較試験を対象とした。RCTは、死亡イベント、機械的換気の発生率、重篤な有害事象を含むものでなければならなかった。データ抽出は2名の査読者が独立して担当した。偏りとエビデンスの確実性の評価は、Cochrane Risk of Bias ToolとGRADEの手法を使用して行った。死亡イベントのRRは、固定効果モデルを用いて評価した。

結果:10件のRCTから合計6,837例の患者が組み入れられ、そのうち9件は査読付きであった。トシリズマブ投与患者における全死因死亡のプールリスク比(RR)は、RR = 0.88(95%CI 0.81〜0.95、P=0.0009)であった。28~30日目の機械的人工呼吸の発生率のRRは0.79(95%CI 0.71〜0.88)であった。トシリズマブ使用による重篤な有害事象(SAE)は、RRの低下と関連していたが(RR=0.91、95%CI 0.76〜1.09)、バイアスのリスクが深刻なため、証拠の確実性は中程度にダウングレードされた。

結論:中等度から重症のCOVID-19患者において、トシリズマブの使用は全死亡および人工呼吸への移行を減少させる。この有効性は、重篤な有害事象の発生数の多さとは関連していなかった。

キーワード:COVID-19、メタ解析、ランダム化臨床試験、トシリズマブ

引用文献

Efficacy and safety of tocilizumab versus standard care/placebo in patients with COVID-19; a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials
Driton Vela et al. PMID: 34713921 PMCID: PMC8653234 DOI: 10.1111/bcp.15124
Br J Clin Pharmacol. 2021 Oct 29;10.1111/bcp.15124. doi: 10.1111/bcp.15124. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34713921/

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