心血管ハイリスク患者の腎機能（eGFR）によりイコサペント酸エチルの効果は異なるのか？
心血管系疾患（CVD）または心血管系危険因子が確立している患者において、低比重リポタンパク質コレステロールを標的とした薬物療法は、生存率を改善し、初回またはその後の心血管系イベントを予防し、冠動脈再灌流の必要性を低減します（PMID: 20805624、PMID: 29241486、PMID: 26429076、PMID: 15007110）。高トリグリセリド血症は心血管イベントの独立した予測因子であるが、ナイアシンやフィブラートを含むトリグリセリド値を下げる薬剤のランダム化試験では、心血管予後の改善に一貫した結果は示されていません（PMID: 25548060、PMID: 26957517、PMID: 29850861、PMID: 30371242、PMID: 29935936）。
トリグリセリド値を効果的に低下させることができる海洋由来の長鎖多価不飽和n-3脂肪酸混合物の現代研究では、スタチン治療患者における心血管イベントの減少は証明されていません（PMID: 29387889、PMID: 30146932、PMID: 22686415、PMID: 31422671）。しかし、n-3系脂肪酸製剤の特定の脂質組成によって、臨床的有用性が異なる可能性があります。イコサペント酸エチルは、長鎖のマウスオメガ-3脂肪酸であるエイコサペンタエン酸のエチルエステルを含んでいます。
REDUCE-IT (Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl-Intervention Trial) は、スタチン治療を受け、CVDまたは糖尿病を発症し、その他の心血管危険因子を有する患者8,179例を、1日4gのイコサペント酸エチルまたはプラセボにランダムに割り付けました（PMID: 28294373、PMID: 30415628、PMID: 30898607、PMID: 31707829、PMID: 33148016、PMID: 33095318、PMID: 33010162）。中央値4.9年の追跡期間後、本試験薬は、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈再灌流、不安定狭心症の主要複合エンドポイントの相対リスクを25％減少させることが確認されました（PMID: 26619332、PMID: 16669417、PMID: 22910937）。さらに、イコサペント酸エチル投与群では、心血管死、心筋梗塞、脳卒中の複合リスクにおいて26％の相対的リスク低下が認められました。しかし、データのギャップや否定的な研究結果から、一般集団で実証されているCVD治療をCKD集団、特に進行した腎臓病患者に適用することの利点については不確実性が存在しています（PMID: 17051142、PMID: 21663949、PMID: 16034009、PMID: 22431677）。
そこで今回は、REDUCE-IT試験に登録された患者の腎機能の範囲において、イコサペント酸エチルのプラセボに対する効果を検討した事後解析の結果をご紹介します。
試験結果から明らかになったことは？
REDUCE-ITに参加した患者 8,179例において、ベースラインのeGFR中央値は75mL/min/1.73m2（範囲 17～123mL/min/1.73m2）でした。eGFRの中央値は、プラセボと比較して、試験開始時点から有意な変化は認められませんでした。イコサペント酸エチルの投与により、ベースラインのeGFRのカテゴリーにかかわらず、主要な複合エンドポイントおよび主要な副次的エンドポイントが一貫して減少しました。
| eGFR＜60mL/min/1.73m2 | イコサペント | プラセボ | ハザード比（HR） |
| 主要複合エンドポイント （心血管死、非致死性心筋梗塞、 非致死性脳卒中、 冠動脈再灌流、不安定狭心症） | 21.8% | 28.9% | HR 0.71 （95%CI 0.59〜0.85） P=0.0002 |
| 主要二次複合エンドポイント （心血管死、非致死性心筋梗塞、 非致死性脳卒中） | 16.8% | 22.5% | HR 0.71 （95%CI 0.57〜0.88） P=0.001 |
イコサペント酸エチルを投与されたeGFR＜60mL/min/1.73m2患者では、主要複合エンドポイント（イコサペント酸エチル 21.8% vs. プラセボ 28.9%、ハザード比 [HR] 0.71 [95%CI 0.59〜0.85]、P=0.0002）および主要二次複合エンドポイント（16.8% vs. 22.5%、HR 0.71 [95%CI 0.57〜0.88]、P=0.001）の絶対リスクが最も減少し、相対リスクが同程度減少していました。
心血管系死亡の数値的減少は、eGFR＜60mL/min/1.73m2群で最も大いことが示されました（イコサペント酸エチル 7.6%、プラセボ 10.6%、HR 0.70 [95%CI 0.51〜0.95]、P=0.02）。eGFRが60mL/min/1.73m2未満の患者にはイコサペント酸エチル投与群が最も多く、心房細動/粗動の発生率（イコサペント酸エチル 4.2%、プラセボ 3.0%、HR 1.42 [95%CI 0.86〜2.32]、P=0.17）、重度出血率（イコサペント酸エチル 5.4％、プラセボ 3.6％、HR 1.40［95％CI 0.90〜2.18］、P=0.13）、心房細動/粗動および重度出血のHRはeGFRカテゴリー間で同様でした（心房細動/粗動の交互作用P値 0.92、重度出血の交互作用P値 0.76）。
コメント
REDUCED-IT試験の事後解析の結果、イコサペント酸エチルの投与により、ベースラインのeGFRのカテゴリーにかかわらず、主要な複合エンドポイントおよび主要な副次的エンドポイントが一貫した減少が認められました。ただし、REDUCED-IT試験で用いられたイコサペント酸エチルの用量は、日本で承認されている用量より多い4g/日です（日本では最大2.7g/日）。現在の承認用量で同様の効果が得られる可能性は低いと考えられます。
心血管系死亡の数値的減少は、eGFR＜60mL/min/1.73m2群で最も大いことも示されました。しかし、そもそもeGFRが低下したCKD患者においてイコサペント酸エチルが使用されていた可能性があります。追試が求められる部分であると考えられます。
新薬の承認申請の情報から、持田製薬が新規にイコサペント酸エチルの承認申請を行っている様ですので、日本においても、より高用量のイコサペント酸エチルが使用できる日が来るのかもしれません。
続報に期待。
✅まとめ✅ REDUCE-IT試験において、イコサペント酸エチルの投与により、ベースラインのeGFRのカテゴリーにかかわらず、主要な複合エンドポイントおよび主要な副次的エンドポイントが一貫して減少した。
根拠となった試験の抄録
背景：慢性腎臓病は、心血管疾患（CVD）や糖尿病の既往のある患者において予後を悪化させる原因となる。CVD治療によく使用される薬剤は、腎機能が低下している患者では効果が低くなる。
方法：REDUCE-IT（Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl-Intervention Trial）は、多施設共同、二重盲検、プラセボ対照試験で、スタチン治療を受けているがトリグリセライドが高値（135～499mg/dL）でありCVDまたは糖尿病を発症し追加の危険因子1つを有する患者に対してイコサペント酸エチル（4g/日）またはプラセボ治療をランダムに割り付けた試験である。REDUCE-ITの患者をあらかじめ指定された推定糸球体濾過量（eGFR）のカテゴリーに分類し、主要エンドポイント（心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈再灌流、不安定狭心症の複合）および主要二次エンドポイント（心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中の複合）にイコサペント酸エチルの効果があるかどうか解析された。
結果：REDUCE-IT患者 8,179例において、ベースラインのeGFR中央値は75mL/min/1.73m2（範囲 17～123mL/min/1.73m2）であった。eGFRの中央値は、プラセボと比較して、試験開始時点から有意な変化は認められなかった。イコサペント酸エチルの投与により、ベースラインのeGFRのカテゴリーにかかわらず、主要な複合エンドポイントおよび主要な副次的エンドポイントが一貫して減少した。
イコサペント酸エチルを投与されたeGFR＜60mL/min/1.73m2患者では、主要複合エンドポイント（イコサペント酸エチル 21.8% vs. プラセボ 28.9%、ハザード比 [HR] 0.71 [95%CI 0.59〜0.85]、P=0.0002）および主要二次複合エンドポイント（16.8% vs. 22.5%、HR 0.71 [95%CI 0.57〜0.88]、P=0.001）の絶対リスクが最も減少し、相対リスクが同程度減少していた。
心血管系死亡の数値的減少は、eGFR＜60mL/min/1.73m2群で最も大きかった（イコサペント酸エチル 7.6%、プラセボ 10.6%、HR 0.70 [95%CI 0.51〜0.95]、P=0.02）。eGFRが60mL/min/1.73m2未満の患者にはイコサペント酸エチル投与群が最も多く、心房細動/粗動の発生率（イコサペント酸エチル 4.2%、プラセボ 3.0%、HR 1.42 [95%CI 0.86〜2.32]、P=0.17）、重度出血率（イコサペント酸エチル 5.4％、プラセボ 3.6％、HR 1.40［95％CI 0.90〜2.18］、P=0.13）、心房細動/粗動および重度出血のHRはeGFRカテゴリー間で同様であった（心房細動/粗動の交互作用P値 0.92、重度出血の交互作用P値 0.76）。
結論：REDUCE-IT試験において、イコサペント酸エチルはベースラインのeGFRの幅広いカテゴリーにおいて、致命的および非致死的な虚血性イベントを減少させた。
REGISTRATION: URL: https://www.clinicaltrials.gov; Unique identifier: NCT01492361
キーワード：エイコサペンタエン酸エチル、脂肪酸、脂肪酸、オメガ3、脂質、予防と管理、慢性腎不全、トリグリセリド。
引用文献
Benefits of Icosapent Ethyl Across the Range of Kidney Function in Patients With Established Cardiovascular Disease or Diabetes: REDUCE-IT RENAL
Arjun Majithia et al. PMID: 34706555 PMCID: PMC8614567 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055560
Circulation. 2021 Nov 30;144(22):1750-1759. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055560. Epub 2021 Oct 28.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34706555/
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