COVID-19入院患者に対するレンジルマブの有効性・安全性は?(DB-RCT; LIVE-AIR試験; Lancet Respir Med. 2021)

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COVID-19に対する顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)の効果は?

COVID-19の臨床症状は、重症化、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、死に至ることもあります。 これらの後遺症は、ウイルスによって誘発された炎症性免疫反応に起因しています。顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)は、骨髄系細胞の活性化と移動を特徴とする冗長な炎症プロセスに関与するサイトカインの一つです。 その結果、下流の炎症性ケモカイン(マクロファージ走化性タンパク質1、インターロイキン8(IL-8)、インターフェロンγ誘導タンパク質、サイトカインであるIL-1およびIL-6、および全身性の炎症マーカー(C反応性タンパク質(CRP)、Dダイマー、フェリチン)が上昇しました(PMID: 32228226ISARIC4C試験PMID: 32880615)。 COVID-19では、GM-CSFの高値は、疾患の重症度、骨髄系細胞の肺への移動、およびICUへの入院と関連しています(ISARIC4C試験)。 GM-CSFは、組織の微小環境で活性化されたT細胞によって産生され、細胞外マトリックスやGM-CSF受容体と結合することから、血清中のGM-CSFの検出は、組織レベルの上昇を意味すると考えられます(PMID: 34676125)。

レンジルマブは、新規の抗ヒトGM-CSFモノクローナル抗体(Humaneered, Burlingame, CA, USA; Calalent社が米国で製造)であり、高い特異性と親和性でGM-CSFと直接結合し、ゆっくりとしたオフレートで受容体を介したシグナル伝達を阻止します(PMID: 23632888)。様々な疾患を対象とした臨床試験(NCT01603277、NCT02546284)で有効性が示されており、投与に起因する重篤な有害事象は認められていません(Humanigen社、未公表資料)。 COVID-19肺炎で入院した患者を対象としたマッチドケースコホート研究では、レンジルマブは、標準治療を受けたコホートと比較して、臨床的改善までの期間が有意に短く、侵襲的機械的人工呼吸または死亡の発生率が低かったとされています(8% vs. 41%、p=0.07)(PMID: 33153629)。しかし、質の高いランダム化比較試験での検証は充分ではありません。

そこで今回は、COVID-19で入院し、酸素吸入を必要とするが侵襲的機械的人工呼吸まで進行していない患者に対して、レンジルマブによる早期介入が、コルチコステロイドやレムデシビルなどの既存の治療法よりも、人工呼吸なしで生存できる可能性を高めるかどうかを評価した第3相ランダム化二重盲検プラセボ対照臨床試験(LIVE-AIR試験)の結果をご紹介します。

試験結果から明らかになったことは?

患者は2020年5月5日から2021年1月27日まで登録されました。528例の患者がスクリーニングされ、そのうち520例がランダムに割り付けられ、intention-to-treat集団に含まれました。これらの患者のうち479例(レンジルマブ 236例、プラセボ 243例)が主要評価項目のmITT解析に含まれました。ベースラインの人口統計は両群間で類似していました。男性は311例(65%)で、ベースライン時の平均年齢は61(SD 14)歳、CRP濃度の中央値は79(IQR 41〜137)mg/Lでした。ステロイドは449例(94%)に、レムデシビルは347例(72%)に投与され、331例(69%)は両方の治療を受けました。

レンジルマブ群プラセボ群
28日目まで侵襲的機械的人工呼吸なしでの生存84%
(95%CI 79~89
78%
(95%CI 72~83
 ハザード比(vs. プラセボ)ハザード比 1.54
(95%CI 1.02~2.32
p=0.040
 プラセボ群との絶対差16%
 NNT7
追跡期間:28日

28日目まで侵襲的機械的人工呼吸なしで生存できたのは、レンジルマブ群で198例(84%、95%CI 79~89)、プラセボ群では190例(78%、72~83)で、生存の可能性はレンジルマブの方がプラセボよりも高いことが示されました(ハザード比 1.54、95%CI 1.02~2.32、p=0.040)。

レンジルマブ投与群では255例中68例(27%)、プラセボ投与群では257例中84例(33%)の患者が、CTCAE基準に基づく重症度グレード3以上の有害事象を少なくとも1つ経験しました。グレード3以上の有害事象で最も多かったのは、呼吸器系の障害(26%)と心臓系の障害(6%)で、死亡例は認められませんでした。

コメント

COVID-19に対する治療薬の開発が相次いでいます。新規の作用機序を有する顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)製剤、レンジルマブの開発が進んでいます。

さて、本試験結果によれば、COVID-19入院患者において、レンジルマブはプラセボと比較して、侵襲的人工呼吸を行わずに生存期間を有意に延長しました。群間差は絶対差で16%であり、28日間におけるNNTは7です。かなり期待の持てる結果ではありますが、より多くの患者集団で同様に効果が得られるのかは不明です。また、患者背景により効果の大きい集団が異なるため、どのような患者集団でより効果が得られるか解析が待たれます。

続報に期待。

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✅まとめ✅ COVID-19入院患者において、レンジルマブはプラセボと比較して、侵襲的人工呼吸を行わずに生存期間を有意に延長し、安全性プロファイルはプラセボと同等だった。

根拠となった試験の抄録

背景:COVID-19の病態生理には、免疫介在性の炎症亢進が含まれており、これが呼吸不全や死亡につながる可能性がある。顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)は、炎症プロセスに寄与するサイトカインの一つである。GM-CSFを中和するモノクローナル抗体であるLenzilumab(レンジルマブ)は、COVID-19に対する有効性と安全性を、既存の治療法を超えて評価するために、LIVE-AIR試験で検討された。

方法:第3相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験であるLIVE-AIR試験では、侵襲的な人工呼吸を必要としない成人のCOVID-19肺炎の入院患者を米国およびブラジルの29施設から募集し、8時間間隔でレンジルマブ(1回600mg)を3回静脈内投与する群とプラセボを投与する群にランダムに割り付けた(1:1)。すべての患者は、レムデシビルやコルチコステロイドの使用など、標準的な支持療法を受けた。患者は年齢と疾患の重症度によってランダムに層別化された。
主要評価項目は、修正intention-to-treat集団(mITT)における28日目までの生存率で、治験責任医師または治験分担医師の文書による監督のもと、少なくとも1回の治験薬の投与を受けたランダム化されたすべての参加者で構成された。
有害事象は、少なくとも1回の治験薬投与を受けたすべての患者で評価された。本試験はClinicalTrials.govに登録されている(NCT04351152)。

調査結果:患者は2020年5月5日から2021年1月27日まで登録された。528例の患者がスクリーニングされ、そのうち520例がランダムに割り付けられ、intention-to-treat集団に含まれた。これらの患者のうち479例(レンジルマブ 236例、プラセボ 243例)が主要評価項目のmITT解析に含まれた。ベースラインの人口統計は両群間で類似していた。男性は311例(65%)で、ベースライン時の平均年齢は61(SD 14)歳、CRP濃度の中央値は79(IQR 41〜137)mg/Lだった。ステロイドは449例(94%)に、レムデシビルは347例(72%)に投与され、331例(69%)は両方の治療を受けた。28日目まで侵襲的人工呼吸なしで生存できたのは、レンジルマブ群で198例(84%、95%CI 79~89)、プラセボ群では190例(78%、72~83)で、生存の可能性はレンジルマブの方がプラセボよりも高かった(ハザード比 1.54、95%CI 1.02~2.32、p=0.040)。レンジルマブ投与群では255例中68例(27%)、プラセボ投与群では257例中84例(33%)の患者が、CTCAE基準に基づく重症度グレード3以上の有害事象を少なくとも1つ経験した。グレード3以上の有害事象で最も多かったのは、呼吸器系の障害(26%)と心臓系の障害(6%)で、死亡例はなかった。

解釈:レンジルマブは、入院中のCOVID-19患者において、侵襲的人工呼吸を行わずに生存期間を有意に延長し、安全性プロファイルはプラセボと同等だった。COVID-19の治療にステロイドと並行して使用される他の免疫調整剤よりもレンジルマブの付加価値が高いかどうかはまだ不明である。

資金提供:Humanigen社

引用文献

Lenzilumab in hospitalised patients with COVID-19 pneumonia (LIVE-AIR): a phase 3, randomised, placebo-controlled trial
Zelalem Temesgen et al. PMID: 34863332 PMCID: PMC8635458 DOI: 10.1016/S2213-2600(21)00494-X
Lancet Respir Med. 2021 Dec 1;S2213-2600(21)00494-X. doi: 10.1016/S2213-2600(21)00494-X. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34863332/

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