COVID19肺炎患者に対するサリルマブの有効性・安全性はどのくらい?(Open-RCT; SARTRE試験; Infect Dis Ther. 2021)

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IL-6阻害剤サリルマブの効果はどのくらい?

COVID-19患者の生命を脅かす呼吸不全は、ウイルスによる直接的な損傷ではなく、SARS-CoV-2に対する炎症反応によって引き起こされているようです(PMID: 32303591)。ウイルス感染症を抗炎症剤で治療することは直感に反するように思われるかもしれませんが、臨床症状が悪化した発症2週目以降に通常、ウイルス量は大幅に減少しています(PMID: 33160066)。これは、この時点でのダメージが病原体そのものではなく、炎症の亢進によって生じていることを示唆しています。SARS-CoV-2が上皮細胞や内皮細胞で複製されると、I型インターフェロンが産生され、好中球やマクロファージが流入し、炎症性サイトカインが産生されます(PMID: 33068263)。COVID-19の一部の患者では、SARS-CoV-2によって病的な免疫細胞の過剰活性化が引き起こされます。このいわゆる「サイトカインストーム」は、COVID-19に対する現在の治療法のターゲットの1つです(PMID: 32125642)。

COVID-19治療のために再利用されている薬剤もあります。トシリズマブは、インターロイキン6(IL-6)受容体に結合するアモノクローナル抗体です。IL-6は、COVID-19のサイトカイン・ストームや急性呼吸器症候群(ARDS)の発症に中心的な役割を果たしていると考えられています(PMID: 33264547)。また、血中IL-6濃度の上昇は、COVID-19の重症化の危険因子とされています。トシリズマブは、キメラ抗原受容体T細胞療法に伴うサイトカイン放出症候群の治療薬として、米国および欧州で承認されています。パンデミックの初期に使用されたトシリズマブの予備的な検証(PMID: 33280066)では有望な結果が得られ、その後、さまざまな臨床試験(PMID: 33631065PMID: 33933206)やメタ分析(PMID: 34228774)で検証されています。

サリルマブは、トシリズマブと同様に、可溶性および膜結合型のIL-6α受容体に特異的に結合し、IL-6を介したシグナル伝達を阻害する、ヒト免疫グロブリン1型モノクローナル抗体です。中等度から重度の関節リウマチの治療薬として承認されています。現在、WHOは重症または重篤なCOVID-19感染症患者に対して、IL-6阻害剤(トシリズマブまたはサリルマブ)による治療を推奨しています(WHO)。

最近の臨床試験では、臓器補助を受けている重症COVID-19患者の生存率を向上させる上で、トシリズマブとサリルマブの効果が同等であることが示されました(プレプリント)。しかし、米国国立衛生研究所のように、トシリズマブが使用できない、または得られない場合にのみサリルマブを推奨している機関もあります(NIH)。それにもかかわらず、COVID-19の治療における抗IL-6拮抗薬の実際の役割については、症状の開始や炎症の程度に応じた最適なタイミング、ステロイドと併用した場合の有益な効果と有害な作用、IL-6アンタゴニストの種類による効果の違いなど、いくつかの不明確な点が残っています(PMID: 33631064)。

そこで今回は、SARS-CoV-2感染者の肺炎における呼吸不全(BRESCIA-COVIDスケールスコア≧3)への進行を予防するために、サリルマブと標準治療を併用した早期治療介入が、体重調整コルチコステロイドを含む現行のSOC単独療法よりも効果的であるかどうかを評価したSARTRE試験の結果をご紹介します。

試験結果から明らかになったことは?

標準的な酸素療法を受けているCOVID-19肺炎による入院患者かつ実験室で炎症亢進が認められた患者を、サリルマブと標準治療を併用する群(サリルマブ群)と標準治療のみを行う群(対照群)にランダムに割り付けられました(1:1)。コルチコステロイドは、全患者にメチルプレドニゾロン1mg/kg/日が少なくとも3日間投与されました。

合計201例の患者がランダム化を受け、そのうち99例がサリルマブ群、102例が対照群となりました。15日目までに重度の呼吸不全(Brescia-COVIDスケールスコア≧3)に進行した患者の割合は、サリルマブ群で16.16%、対照群で15.69%でした。
☆RR 1.03、95%CI 0.48〜2.20

関連する安全性の問題は確認されませんでした。

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トシリズマブやサリルマブなどのIL-6阻害薬は強力な抗炎症作用を有することから、サイトカインストームを引き起こすCOVID-19に対して有効である可能性があります。

さて、本試験結果によれば、炎症亢進が認めら、かつ標準的な酸素療法を受けているCOVID-19肺炎による入院患者において、標準治療とサリルマブの併用は、標準治療のみと比較して、15日目までの重度呼吸不全への進行を抑制できませんでした。

副次評価項目である28日目までに重度の呼吸不全(Brescia-COVIDスケールスコア≧3)に進行した患者の割合は、15日目に見られた割合と同様、群間差は認められませんでした。また、15日目までの任意の時点で呼吸不全(Brescia-COVIDスケールスコア≧2)に進行した患者の割合は、標準治療群の39.22%に対し、サリルマブ群では42.42%でした(RR 1.14、95%CI 0.65〜2.00)。

さらに28日目までの死亡率は、サリルマブ群で2.02%、対照群で1.96%だった(RR 1.03、95%CI 0.14〜7.46)。また、ランダム化後から28日目までの間にいずれかのタイミングでICUに入院した患者の割合は、サリルマブ群で7.07%、対照群で9.8%でした(RR 0.7、95%CI 0.25〜1.91)。28日間の退院までの期間の中央値は、両治療群とも7日(95%CI 6~8)でした(ハザード比 0.903、95%CI 0.68~1.21)。

いずれのアウトカムについても差が認められていません。トシリズマブで示された有効性は、サリルマブでは認められませんでした。

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✅まとめ✅ 標準的な酸素療法を受けており、炎症パラメータを呈していたCOVID-19肺炎の入院患者において、サリルマブと標準治療(コルチコステロイドを含む)を併用した早期治療介入は、標準治療単独と比較して、15日目までに重度の呼吸不全に進行した患者の割合において差が認められなかった。

根拠となった試験の抄録

はじめに:SARS-CoV-2肺炎は、しばしば炎症亢進を伴う。サイトカインストーム様は、コロナウイルス疾患2019(COVID-19)に対する現在の治療法のターゲットの一つである。重症のCOVID-19ではインターロイキン6(IL6)の血中濃度が高いことが確認されているが、COVID-19管理における抗IL6拮抗薬の実際の役割については、まだ不明確な点がある。我々は、炎症亢進症候群の早期段階でsarilumab(サリルマブ)とコルチコステロイドを併用することが有益であり、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)への進行を防ぐことができるという仮説を立てた。

方法:本試験はスペインの3次病院8施設で実施された全国規模の多施設、ランダム化、オープンラベル、対照臨床試験である。標準的な酸素療法を受けているCOVID-19肺炎の入院患者で、実験室で炎症亢進が認められた患者を、サリルマブと通常の治療を併用する群(実験群)と通常の治療のみを行う群(対照群)にランダムに割り付けた(1:1の比率)。コルチコステロイドは、全患者にメチルプレドニゾロン1mg/kg/日を少なくとも3日間投与した。
主要評価項目は、15日目までに重度の呼吸不全(Brescia-COVID19スケールのスコアが3以上と定義)に進行した患者の割合であった。

結果:合計201例の患者がランダム化を受け、そのうち99例がサリルマブ群、102例が対照群となった。15日目までに重度の呼吸不全(Brescia-COVIDスケールスコア≧3)に進行した患者の割合は、サリルマブ群で16.16%、対照群で15.69%であった(RR 1.03、95%CI 0.48〜2.20)。関連する安全性の問題は確認されなかった。

結論:標準的な酸素療法を受けており、炎症パラメータを呈していたCOVID-19肺炎の入院患者において、サリルマブと標準治療(コルチコステロイドを含む)を併用した早期治療介入は、現行の標準治療単独よりも有効であることは示されなかった。
本研究は、EudraCTに登録されており、番号は2020-002037-15である。

キーワード:COVID19、コルチコステロイド、IL6-阻害剤、ランダム化臨床試験、Sarilumab.

引用文献

Efficacy and Safety of Sarilumab in patients with COVID19 Pneumonia: A Randomized, Phase III Clinical Trial (SARTRE Study)
Aránzazu Sancho-López et al. PMID: 34658006 PMCID: PMC8520759 DOI: 10.1007/s40121-021-00543-2
Infect Dis Ther. 2021 Oct 17;1-14. doi: 10.1007/s40121-021-00543-2. Online ahead of print.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34658006/

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