デスロラタジン曝露と痙攣の発生率には関連がありそうですか?(EUの新規使用者コホート研究; PASS試験; Drug Saf. 2021)

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抗ヒスタミン薬と発作の関連性は?

発作(seizure)とは、脳内の神経細胞の異常な過剰または同期的な活動により、一過性の徴候および/または症状が発生することです(PMID: 24730690)。症状としては、意識障害、筋緊張の変化、不随意眼球運動、膀胱や腸などの中枢機能の制御不能などが挙げられます。発作は、一度だけ起こることもあれば、何度も繰り返し起こることもあります。発作には、誘発されるものと、誘発されないものがあります。誘発性発作は、頭部外傷、発熱、重度の代謝異常などの急性の原因で発生すると考えられていますが、脳卒中の後遺症や投薬の影響で発生することもあります。非誘発性発作とは、発作の原因となりうる臨床症状がない発作エピソードと定義されます。非誘発性発作が繰り返し起こる場合、てんかんと呼ばれています(PMID: 18184148)。世界的に見て、6件の研究を含むレビューによると、個人における非誘発性発作の発生率(IR)は、10万人・年あたり23~61人でした(PMID: 18184148)。アイスランドの研究では、非誘発性発作の発生率は10万人・年あたり57人と推定され、12ヵ月未満の小児(10万人・年あたり130人)と65歳以上の成人(10万人・年あたり111人)で最も高い推定値となっています(PMID: 16168931)。世界保健機関(WHO)の疾病及び関連保健問題の国際統計分類(ICD)では、発作は熱性けいれんと非熱性けいれんに分けられています。熱性けいれんは、体温の上昇を伴い、0~5歳の小児に見られます(PMID: 22335215PMID: 2386045PMID: 8275976)。この年齢層では、熱性けいれんは最も一般的なタイプの発作であり、小児全体の2~5%が罹患し、一般的には良性の経過をたどります(PMID: 22335215PMID: 2386045PMID: 8275976)。

デスロラタジンは、経口抗ヒスタミン薬であり、2001年に欧州連合(EU)において、成人および小児のアレルギー性鼻炎および蕁麻疹に伴う症状の緩和を目的とした処方箋薬として承認されています。また、デンマークとフィンランドでは2013年から、ノルウェーとスウェーデンでは2014年から、デスロラタジンの店頭販売が開始されています。デスロラタジンは第2世代のH1受容体拮抗薬であり、その臨床効果は投与後24時間持続し、眠気を引き起こすことはありません(PMID: 11295678)。最も一般的な副作用は、疲労、口渇、頭痛、胃腸障害などです。これまでの研究によると、第一世代のH1受容体拮抗薬は、けいれんを含む中枢神経系の有害作用と関連しています(PMID: 15682834PMID: 12644274PMID: 10582735)。前臨床試験および臨床試験では、デスロラタジンの有効性と安全性が評価されています。2~5歳および6~11歳の小児を対象としたデスロラタジンシロップの安全性試験では、14日間の試験期間中に重症または重篤な有害事象は認められませんでした(PMID: 15701213)。デスロラタジンの安全性プロファイルに関するレビューでは、入手可能なデータと文献に基づき、デスロラタジンは中枢神経系への影響がなく、安全で忍容性が高いと結論づけられています(PMID: 23574541)。しかし、販売承認後、デスロラタジンを服用している患者に発作が発生したという少数の有害事象報告がありました。これには、デスロラタジンに一時的に関連して発作を経験した小児4例の臨床観察が含まれています(PMID: 23456992)。小児1例は発作の既往歴がなく、残りの3例は抗ヒスタミン薬投与前の12~24ヵ月間に発作のない期間がありました。また症例報告では、関連性を評価することはできません。デスロラタジンへの曝露と発作の発生率との関連性の可能性について、本格的な疫学研究は行われていません。2013年、欧州医薬品庁(EMA)は、デスロラタジン曝露と発作の間に関連性があるかどうかを調査するために、製造販売業者(Merck & Co., Inc.)に対して臨床試験実施の試験プロトコルが承認されました。

そこで今回は、研究期間2001~2015年に北欧諸国でデスロラタジン処方箋で初めて償還された個人を対象に、新規使用者コホート研究デザイン(PMID: 26954351PMID: 14585769)を用いてデスロラタジンへの曝露と発作の発生(全発作および発熱・非発熱に層別化された発作)との関連を評価したPASS研究の結果をご紹介します。

試験結果から明らかになったことは?

合計1,807,347例のデスロラタジン新規使用者が対象となり、49.3%が男性、平均年齢は29.5歳で、20.3%が0~5歳の小児でした。

調整後発生率比[aIRR]
95%信頼区間[CI])
全体の発作発生率1.46
1.34〜1.59
 0~5歳の小児1.85
1.65~2.08
 20歳以上の成人1.01
0.85~1.19

補正後の発作発生率は、デスロラタジン未曝露期間および曝露期間において、それぞれ10万人・年あたり21.7および31.6でした。

発作の発生率は、デスロラタジンの曝露期間中に46%増加しました(調整後発生率比[aIRR] 1.46、95%信頼区間[CI]1.34〜1.59)。aIRRは、0~5歳の小児では1.85(95%CI 1.65~2.08)、20歳以上の成人では1.01(95%CI 0.85~1.19)でした。

コメント

H1受容体拮抗薬(抗ヒスタミン薬)による中枢性作用については、以前から報告があり、特に第一世代の抗ヒスタミン薬で作用が強いことが知られています。一方、デスロラタジンを含む第二世代の抗ヒスタミン薬については、比較的、中枢性作用が少ないことが報告されています。

さて、本試験結果によれば、デスロラタジンの新規使用によって使用者全体の発作発生率比の有意な増加が認められました。さらに0~5歳の小児では、リスクが大きいことが示されました。

本試験はデスロラタジン市販後に実施されたコホート研究の結果ですので、あくまでも相関関係が示されたにすぎません。とはいえ少数の発作症例の報告もされていることから、無視できない情報であると考えられます。日本では、デスロラタジン(デザレックス®️)の使用は12歳以上への承認のみですの小児への使用はありません。とはいえ、20歳未満の集団へ使用する場合は、注意を要すると考えられます。

続報に期待。

high speed photography of water splash

✅まとめ✅ 20歳未満の集団において、デスロラタジン曝露期間中の発作発生率が非曝露期間中と比較して増加していた。

根拠となった試験の抄録

はじめに:デスロラタジンを使用している患者において、痙攣の有害事象が少数ながら報告されている。欧州医薬品庁は、デスロラタジンの曝露と痙攣との間に関連性があるかどうかを調査するため、承認後の安全性試験を要請した。

目的:デスロラタジンの曝露と初回発作の発生率との関連性を検討することである。

方法:2001~2015年にデンマーク、フィンランド、ノルウェー、スウェーデンでデスロラタジンの初回処方箋を償還した個人を対象とした新規使用者コホート研究を行った。
デスロラタジン曝露は、処方日数分に4週間の猶予期間を加えたものと定義した。デスロラタジン未曝露期間は、デスロラタジン処方箋償還から27週間後に開始した。ポアソン回帰を用いて、発作発生の調整後発生率と調整後発生率比(aIRR)を推定した。

結果:合計1,807,347例のデスロラタジン新規使用者が対象となり、49.3%が男性、平均年齢は29.5歳で、20.3%が0~5歳の小児であった。
補正後の発作発生率は、デスロラタジン未曝露期間および曝露期間において、それぞれ10万人年あたり21.7および31.6であった。発作の発生率は、デスロラタジンの曝露期間中に46%増加した(aIRR=1.46、95%信頼区間[CI]1.34〜1.59)。aIRRは、0~5歳の小児では1.85(95%CI 1.65~2.08)、20歳以上の成人では1.01(95%CI 0.85~1.19)であった。

結論:本研究では、20歳未満の集団において、デスロラタジン曝露期間中の発作発生率が非曝露期間中と比較して増加していた。成人においては、デスロラタジン曝露期間と非曝露期間の間に発作発生率の差は認められなかった。

引用文献

Desloratadine Exposure and Incidence of Seizure: A Nordic Post-authorization Safety Study Using a New-User Cohort Study Design, 2001-2015
Annette Kjær Ersbøll et al. PMID: 34609719 DOI: 10.1007/s40264-021-01106-7
Drug Saf. 2021 Oct 5. doi: 10.1007/s40264-021-01106-7. Online ahead of print.
— Read on pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34609719/

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