外来COVID-19患者に対する中和抗体カクテルREGN-COV2の効果はどのくらい?(RCTの中間解析; N Engl J Med. 2021)

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外来COVID-19患者に対する中和抗体カクテルREGN-COV2の有効性は?

2019年12月に初めて確認された新規コロナウイルスである重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2:PMID: 31978945)は、コロナウイルス感染症2019(COVID-19)の原因ウイルスです。感染後、ほとんどの人はウイルス量が多いにもかかわらず、ほとんどまたは全く症状がなく(PMID: 32289214PMID: 32604404PMID: 32780793PMID: 32491919)、その状態は外来ベースで管理することができます(PMID: 32302078PMID: 32109013PMID: 32320003)。COVID-19による低酸素血症の初期の仮説では、ウイルス感染に対する免疫系の過剰反応が指摘されており(PMID: 32416070)、そのため、様々な免疫調整剤の研究が行われましたが、結果はまちまちでした(Kevzara® Phase3COVACTApreprintPMID: 32678530)。
最近のデータでは、入院中の患者ではウイルスの力価が高いことが示されており(PMID: 32235945)、ウイルスが継続的な低酸素血症の一因であることが示唆されています。

現在進行中の試験では、2種類のSARS-CoV-2中和抗体を含む抗体カクテルであるREGN-COV2を、COVID-19を有する非入院患者を対象に検討しています。この試験の中心的な仮説は、COVID-19による合併症や死亡はSARS-CoV-2のウイルス負荷に起因するものであり、この負荷を軽減することが臨床上の利益につながるはずだというものです。REGN-COV2は、SARS-CoV-2スパイクタンパクの受容体結合ドメインを標的とし、アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)受容体を介したヒト細胞へのウイルス侵入を阻止する、2つの非競合の中和ヒトIgG1抗体からなるカクテルです(PMID: 32540904PMID: 32540901)。

過去の報告において、呼吸器系のシンシチアルウイルスに単独の抗体であるsuptavumabを使用した際に、治療抵抗性の変異ウイルスが出現した経験があるため、「カクテル」アプローチが採用されています(PMID: 32897368)。前臨床試験では、REGN-COV2のカクテルが、単一の抗体で見られたこのような変異体の急速な出現を防ぐことが確認されました(PMID: 32540904)。非ヒト霊長類を用いた生体内試験では、REGN-COV2が予防的に投与された場合にはウイルス量を減少させ、治療的に投与された場合にはウイルスクリアランスを改善するという、優れた抗ウイルス活性が示されました(PMID: 33037066)。

今回は、SARS-CoV-2感染が確認された外来患者を対象とした現在進行中の第1〜3相試験のうち、症状のある患者275例を対象にREGN-COV2の有効性・安全性を検証した試験の初期解析の結果をご紹介します。

試験結果から明らかになったことは?

患者275例のデータが報告されました。第1日目から第7日目までのウイルス量の時間加重平均変化量の最小二乗平均差(REGN-COV2合剤群 vs. プラセボ群)は、ベースラインで血清抗体陰性だった患者では-0.56 log10 copies/mL(95%信頼区間[CI] -1.02 ~ -0.11)、試験全体では-0.41 log10 copies/mL(95%CI -0.71 ~ -0.10)でした。

試験全体では、プラセボ群の6%、REGN-COV2併用群の3%の患者が、少なくとも1回の医療機関への受診を報告しており、ベースライン時に血清抗体陰性だった患者では、それぞれ15%と6%でした(差 -9ポイント、95%CI -29 ~ 11)。

過敏性反応、輸液関連反応、その他の有害事象が発生した患者の割合は、REGN-COV2の併用群とプラセボ群で同様でした。

コメント

SARS-CoV-2によるCOVID-19流行が終息することは困難であると考えられます。ワクチン接種により一部のSARS-CoV-2株に対する感染予防効果が示されています。一本鎖RNAであるSARS-CoV-2は変異しやすく、多くの変異株が報告されており、ワクチンによる感染予防効果の大きさに差が認められています。したがって、ワクチンによる集団免疫を得られた場合においても、軽症あるいは中等症患者に対する薬物治療戦略の確立が求められています。

さて、本試験結果によれば、REGN-COV2抗体カクテル療法はプラセボと比較してSARS-CoV-2量を有意に減少させました。この効果は特に、免疫反応がまだ始まっていない患者やベースライン時にウイルス量が多かった患者で大きいことが示されました。さらに安全性については、REGN-COV2抗体カクテル療法とプラセボ群に差は認められませんでした。

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✅まとめ✅ REGN-COV2抗体カクテル療法はウイルス量を減少させ、その効果は免疫反応がまだ始まっていない患者やベースライン時にウイルス量が多かった患者で大きかった。安全性については、プラセボ群と差が認められなかった。

根拠となった試験の抄録

背景:最近のデータでは、コロナウイルス感染症2019(COVID-19)による合併症や死亡は、ウイルス負荷の高さに関係している可能性が示唆されている。

方法:COVID-19の非入院患者を対象とした現在進行中の二重盲検第1~3相試験において、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2(SARS-CoV-2)のスパイク蛋白に対する2種類の完全ヒト型中和モノクローナル抗体を検討し、治療抵抗性変異ウイルスの出現リスクを低減するために複合カクテル(REGN-COV2)として使用した。患者は、プラセボ、REGN-COV2(カシリビマブ/イムデビマブ) 2.4g、REGN-COV2 8.0gのいずれかにランダムに割り付けられ、ベースライン時にSARS-CoV-2に対する内因性免疫反応の特徴を調べられた(血清抗体陽性または血清抗体陰性)。
主要評価項目は、ベースライン(1日目)から7日目までのウイルス量の時間加重平均変化量と、29日目までにCOVID-19に関連する医療機関への受診が1回以上あった患者の割合であった。安全性については、全患者を対象に評価した。

結果:患者275例のデータが報告された。第1日目から第7日目までのウイルス量の時間加重平均変化量の最小二乗平均差(REGN-COV2合剤群 vs. プラセボ群)は、ベースラインで血清抗体陰性だった患者では-0.56 log10 copies/mL(95%信頼区間[CI] -1.02 ~ -0.11)、試験全体では-0.41 log10 copies/mL(95%CI -0.71 ~ -0.10)であった。
試験全体では、プラセボ群の6%、REGN-COV2併用群の3%の患者が、少なくとも1回の医療機関への受診を報告しており、ベースライン時に血清抗体陰性だった患者では、それぞれ15%と6%だった(差 -9ポイント、95%CI -29 ~ 11)。
過敏性反応、輸液関連反応、その他の有害事象が発生した患者の割合は、REGN-COV2の併用群とプラセボ群で同様であった。

結論:今回の中間解析では、REGN-COV2抗体カクテルはウイルス量を減少させ、その効果は免疫反応がまだ始まっていない患者やベースライン時にウイルス量が多かった患者で大きかった。安全性については、REGN-COV2の複合投与群とプラセボ群で同様の結果が得られた。(資金提供:Regeneron Pharmaceuticals社および米国保健社会福祉省のBiomedical and Advanced Research and Development Authority、ClinicalTrials.gov番号:NCT04425629)。

引用記事

REGN-COV2, a Neutralizing Antibody Cocktail, in Outpatients with Covid-19
David M Weinreich et al. PMID: 33332778 PMCID: PMC7781102 DOI: 10.1056/NEJMoa2035002
N Engl J Med. 2021 Jan 21;384(3):238-251. doi: 10.1056/NEJMoa2035002. Epub 2020 Dec 17.
— 続きを読む pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33332778/

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