イベルメクチンの新規エリキシル製剤の有効性と安全性はどのくらい？
COVID-19パンデミックは、世界で1億7500万人以上が感染し、300万人以上の死者を出しており、公衆衛生上の大きな課題となっています（PMID: 32087114）。ほとんどの患者は軽症ですが、原因となる重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の伝染性が、感染の急速な拡大に寄与しています。現在までのところ、非重症のCOVID-19に決定的な効果を示す抗ウイルス剤はありません。
軽度から中等度のCOVID-19では、ウイルスの感染を抑制して病気の進行を防ぐために、新しい薬剤や再利用された薬剤が試験的に使用されています。
イベルメクチンは、過去30年間に25億回以上投与され、安全性が確立されているリポジショニング・ドラッグ（再利用薬）の1つです（PMID: 25130507）。イベルメクチンは、元々は駆虫薬として導入されましたが、最近では、抗ウイルス作用、抗炎症作用、抗がん作用があることがわかっています（PMID: 25130507）。前臨床試験では、HIV-1、デング熱、黄熱病、西ナイルウイルスなどの一本鎖RNAウイルスに対する広範な抗ウイルス作用が確認されています（PMID: 22417684、PMID: 22535622、PMID: 32135219）。これは、ウイルスのヌクレオカプシドが宿主の核に侵入する際に使用されるインポリンα/βタンパク質に対する宿主指向の作用によるものと考えられています（PMID: 32135219）。最近、Calyらによるin vitro研究では、マイクロモル濃度（2〜2.5μg/mL）のイベルメクチンが、VERO/hSLAM細胞において48時間でウイルス量を5000倍に減少させることが示されました（PMID: 32251768）。イベルメクチンの日常的な抗寄生虫用量（150〜400μg/kg）では同等の血漿濃度を得ることは困難ですが、薬物に対するin vivoとin vitroの反応には本質的な違いがあります。イベルメクチンは、肺組織で3倍に濃縮される代謝物を介して作用する可能性があり、日常的な投与量ではさらなる免疫調節作用があると考えられています（PMID: 3330518、PMID: 10669102）。
現在までに、COVID-19患者を対象としたイベルメクチンの小規模試験では、日常的な臨床用量である錠剤を使用しており、矛盾した結果が示されています（PMID: 33278625、PMID: 34073401、PMID: 33662102、PMID: 33495752）。イベルメクチンの単回投与は、Samahaらの研究（150μg/kgを使用）（PMID: 34073401）ではウイルス量の減少を早めることがわかりましたが、Chaccourらの研究（400μg/kgを使用）（PMID: 33495752）では認められませんでした。
また臨床適応として承認されている用量（1〜2g/kg）よりも高い用量であれば、忍容性が高いことが示されています（PMID: 32611256、PK試験）。
そこで今回は、COVID-19におけるイベルメクチンの新規エリキシル製剤の有効性と安全性を検証したランダム化比較試験の結果をご紹介します。
試験結果から明らかになったことは？
ランダム化された157例の患者のうち、125例が修正intention-to-treat解析に含まれました。
イベルメクチン24mgと12mgにそれぞれ40例ずつ、プラセボに45例が割り付けられました。
| 5日目のRT-PCR陰性率 | |
| イベルメクチン24mg群 | 47.5％ |
| イベルメクチン12mg群 | 35.0％ |
| プラセボ群 | 31.1％ |
5日目のRT-PCR陰性率は、イベルメクチンの2群で高いことが示されましたが、統計的有意性は得られませんでした（イベルメクチン24mg群：47.5％、12mg群：35.0％、プラセボ群：31.1％、p値＝0.30）。5日目のウイルス量の減少は各群で同様でした。
重篤な有害事象は発生しませんでした。
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駆虫薬であるイベルメクチンは、ヒトに対して錠剤が主に使用されています。一方、動物に対しては、液体製剤が使用されることがあります。今回の試験では、イベルメクチンの新規エリキシル剤の有効性について検証しています。
さて、試験結果によれば、イベルメクチン（エリキシル製剤）24mgあるいは12mgの単回投与は、プラセボと比較して、5日目のRT-PCR陰性率に差が認められませんでした。内訳を見てみると、軽症者では、イベルメクチン24mgで33.3%、12mgで22.2%、プラセボ群で24.1%でした。一方、中等症患者では、イベルメクチン24mgで56.2%、12mgで61.5%、プラセボ群で43.8%でした。
少数例の検討結果ですので、結論付けられませんが、単回投与でこの結果は期待が持てそうです。とは言え現時点においては、COVID-19による死亡や入院、機械換気を必要とするリスクなどのより重要なアウトカムについて検証されていません。これらのアウトカムとRT-PCR陰性率が必ずしも相関しないことから、実臨床でより重要なアウトカムについての検証が待たれます。つまり、本試験結果はCOVID-19に対するイベルメクチン使用を推奨できるような結果ではありません。より大規模かつ、より重要なアウトカムを設定したランダム化比較試験の実施が求められます。
✅まとめ✅ 軽度および中等度のCOVID-19患者において、イベルメクチンのエリキシル製剤の単回経口投与は、プラセボと比較して、RT-PCRの陰性度および登録5日目のウイルス量の有意な減少は認められなかった。
根拠となった試験の抄録
はじめに：イベルメクチンは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス-2（SARS-CoV-2）のウイルス量を減少させる効果を有する抗寄生虫薬である。そこで、イベルメクチンをCOVID-19の治療薬として再利用することを検討している。
方法：本試験では、軽度から中等度のCOVID-19患者を対象に、イベルメクチン24mgまたは12mgのエリキシル製剤を単回経口投与する群と、プラセボを1：1：1の割合で投与する群に分けた。
複合主要評価項目は、登録5日目にRT-PCRが陰性化したことと、ウイルス量が減少したことの複合だった。安全性については、総有害事象および重篤な有害事象を評価した。
主要評価項目は、登録時にRT-PCRが陽性であった患者（修正intention-to-treat集団）で評価した。安全性の評価は、介入を受けたすべての患者を対象とした（intention-to-treat集団）。
結果：ランダム化された157例の患者のうち、125例が修正intention-to-treat解析に含まれた。
イベルメクチン24mgと12mgにそれぞれ40例ずつ、プラセボに45例が割り付けられた。5日目のRT-PCR陰性率は、イベルメクチンの2群で高かったが、統計的有意性は得られなかった（イベルメクチン24mg群：47.5％、12mg群：35.0％、プラセボ群：31.1％、p値＝0.30）。5日目のウイルス量の減少は各群で同様であった。重篤な有害事象は発生しなかった。
結論：軽度および中等度のCOVID-19患者において、イベルメクチンの単回経口投与は、プラセボと比較して、RT-PCRの陰性度および登録5日目のウイルス量の減少をいずれも有意に増加させなかった。
キーワード：COVID-19、イベルメクチン、SARS-CoV-2、ウイルス量
引用文献
Single-dose oral ivermectin in mild and moderate COVID-19 (RIVET-COV): A single-centre randomized, placebo-controlled trial
Anant Mohan et al. PMID: 34483029 PMCID: PMC8384587 DOI: 10.1016/j.jiac.2021.08.021
J Infect Chemother. 2021 Aug 25;S1341-321X(21)00239-7. doi: 10.1016/j.jiac.2021.08.021. Online ahead of print.
— 続きを読む pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34483029/
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【論文撤回】COVID-19患者に対するイベルメクチンの効果はどのくらいですか？（データベースPSマッチング症例対照研究; preprint; 2020）
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