治療抵抗性高血圧への追加薬は何が良いのか？
治療抵抗性高血圧の薬物治療において、国際的なガイドラインでは、3種類の薬剤（アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）、カルシウム拮抗薬（CCB）、サイアザイド系またはサイアザイド類似系利尿薬）による治療では血圧がコントロールできない患者に対する第4選択薬を用いることが明記されています（PMID: 23777479、PMID: 18391085、PMID: 21868454、NICE）。
治療抵抗性高血圧に対する第4選択薬は、異なる薬物治療法を比較した前向きランダム化対照試験のデータがないため、完全に経験的なものとなっています。一つの仮説は、抵抗性高血圧の主な原因はナトリウムの貯留であり、近年処方される利尿剤の量が減少していることが一因です。もしそうであれば、利尿作用を有する薬剤が最も効果的な追加治療となると考えられます（PMID: 19620517、PMID: 12019280）。 後者の場合、ナトリウム/容量状態のバイオマーカー、特にナトリウム状態と逆相関する血漿レニン値を用いて治療を層別化することができます（PMID: 17488768）。
スピロノラクトンは、ミネラルコルチコイド受容体を遮断して利尿作用を有し、抵抗性高血圧症における良好な血圧低下効果を示唆する観察データおよび限定的なランダム化比較試験データが、メタ分析で示されています（PMID: 27856806）。また2019年の本邦の高血圧治療ガイドラインでは、治療抵抗性高血圧への追加薬としてミネラルコルチコイド受容体（MR）拮抗薬が推奨されています。
今回は、推奨の根拠となったPATHWAY-2試験の結果をご紹介します。
試験結果から明らかになったことは？
この二重盲検、プラセボ対照、クロスオーバー試験では、英国の二次医療機関12施設と一次医療機関2施設から、3種類の薬剤の最大許容量で少なくとも3ヵ月間治療したにもかかわらず、座位でのクリニックでの収縮期血圧が140mmHg以上（糖尿病患者の場合は135mmHg以上）、家庭での収縮期血圧（4日間で18回測定）が130mmHg以上の患者18～79歳が登録されました。
2009年5月15日から2014年7月8日の間に、患者436例をスクリーニングし、そのうち335例がランダムに割り付けられました。21例が除外された後、285例がスピロノラクトン、282例がドキサゾシン、285例がビソプロロール、274例がプラセボを投与され、230例の患者がすべての治療サイクルを完了しました。
| スピロノラクトン | 収縮期血圧の平均低下 （95%CI） | P値 |
| vs. プラセボ | -8.70mmHg （-9.72 〜 -7.69） | p<0.0001 |
| vs. ドキサゾシン | -4.26mmHg （-5.13 ～ -3.38） | p<0.0001 |
| vs. ビソプロロール | -4.48mmHg （-5.50 ～ -3.46） | p<0.0001 |
スピロノラクトンによる家庭での収縮期血圧の平均低下は、プラセボよりも優れており（-8.70mmHg、95%CI -9.72 〜 -7.69；p<0.0001）、他の2つの有効な治療法（ドキサゾシンとビソプロロール）の平均値よりも優れていた（-4.26、-5.13 ～ -3.38；p<0.0001）。個々の治療法と比較しても、対ドキサゾシン（-4.03、-5.04 ～ -3.02；p<0.0001）、対ビソプロロール（-4.48、-5.50 ～ -3.46；p<0.0001）で優れていました。
すべての治療法の忍容性は良好であった。スピロノラクトンが投与された患者285例のうち6例では、血清カリウムが6.0mmol/Lを超えたことが1回認められた。
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高血圧治療ガイドライン2019では、治療抵抗性高血圧に対する治療薬として、MR拮抗薬の追加を推奨しています。
基本的に、積極的適用を有さない患者においては、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）、カルシウム拮抗薬（CCB）、サイアザイド系またはサイアザイド類似系利尿薬、3剤併用療法かつ最大忍容量の使用が推奨されています。追加薬剤として、α遮断薬あるいはβ遮断薬ではなく、MR拮抗薬が追加されている根拠となったPATHWAY-2試験を読んでみました。
その結果、治療抵抗性高血圧患者への25〜50 mg/日のスピロノラクトン追加投与は、プラセボおよびドキサゾシンやビソプロロールと比較して診察室血圧および診察室外血圧を有意に低下させることが明らかになリました。
代用のアウトカムであり、治療期間も限られていることから、長期的な血圧コントロール、影響については不明ではあるものの、現状では、第4選択薬としてMR拮抗薬、特にスピロノタクトン追加が血圧コントロールに有効であると考えられます。
✅まとめ✅ スピロノラクトンは、プラセボ、ドキサゾシン、ビソプロロールと比較して、抵抗性高血圧症の治療に最も有効な追加薬であった。
根拠となった試験の抄録
背景：抵抗性高血圧症患者に対する最適な薬物治療は未確立である。我々は、抵抗性高血圧はナトリウムの過剰な貯留が原因であることが多く、そのためスピロノラクトンは利尿作用のないアドオン薬よりも血圧低下作用が優れているという仮説を検証することを目的とした。
方法：この二重盲検、プラセボ対照、クロスオーバー試験では、英国の二次医療機関12施設と一次医療機関2施設から、3種類の薬剤の最大許容量で少なくとも3ヵ月間治療したにもかかわらず、座位でのクリニックでの収縮期血圧が140mmHg以上（糖尿病患者の場合は135mmHg以上）、家庭での収縮期血圧（4日間で18回測定）が130mmHg以上の患者18～79歳を登録した。患者は、あらかじめランダムに割り振られた順序で、ベースラインの血圧測定薬に加えて、スピロノラクトン（25〜50mg）、ビソプロロール（5〜10mg）、ドキサゾシン徐放製剤（4〜8mg）、プラセボのそれぞれを1日1回、12週間投与した。
ランダム割り付けは、中央のコンピュータシステムを介して行われた。治験責任医師と患者は、薬剤の種類と順序の割り当てについてはマスキングされた。投与量は各サイクルの6週間後に2倍とした。
階層的な主要評価項目は、スピロノラクトンとプラセボの平均家庭用収縮期血圧の差、次いで（有意であれば）スピロノラクトンと他の2つの活性薬剤の平均との家庭用収縮期血圧の差、次いでスピロノラクトンと他の2つの薬剤のそれぞれとの家庭用収縮期血圧の差であった。
解析はintention to treatによる。本試験は、EudraCT番号：2008-007149-30、ClinicalTrials.gov：NCT02369081で登録されている。
調査結果：2009年5月15日から2014年7月8日の間に、患者436例をスクリーニングし、そのうち335例をランダムに割り付けた。21例が除外された後、285例がスピロノラクトン、282例がドキサゾシン、285例がビソプロロール、274例がプラセボを投与され、230例の患者がすべての治療サイクルを完了した。
スピロノラクトンによる家庭用収縮期血圧の平均低下量は、プラセボよりも優れており（-8.70mmHg、95%CI -9.72 〜 -7.69；p<0.0001）、他の2つの有効な治療法（ドキサゾシンとビソプロロール）の平均値よりも優れていた（-4.26、-5.13 ～ -3.38；p<0.0001）。個々の治療法と比較しても、対ドキサゾシン（-4.03、-5.04 ～ -3.02；p<0.0001）、対ビソプロロール（-4.48、-5.50 ～ -3.46；p<0.0001）で優れていた。
スピロノラクトンはベースライン血漿レニンの分布全体で最も効果的な血圧降下薬であったが、その優越性のマージンと個々の患者にとっての最適な薬剤である可能性は、分布の上限よりも下限の方が何倍も大きかった。
すべての治療法の忍容性は良好であった。スピロノラクトンが投与された患者285例のうち6例では、血清カリウムが6.0mmol/Lを超えたことが1回あった。
解釈の仕方：スピロノラクトンは抵抗性高血圧症の治療に最も有効な追加薬であった。スピロノラクトンの優れた効果は、この疾患におけるナトリウム保持の主要な役割を支持するものである。
資金提供：英国心臓財団および米国国立衛生研究所
引用文献
Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial
Bryan Williams et al. PMID: 26414968 PMCID: PMC4655321 DOI: 10.1016/S0140-6736(15)00257-3
Lancet. 2015 Nov 21;386(10008):2059-2068. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00257-3. Epub 2015 Sep 20.
ー 続きを読む https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26414968/
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