T2DMにおける経口セマグルチド vs. エンパグリフロジン | 猫薬プロジェクト3rd〜ある薬剤師の備忘録〜

試験の背景
PICO
結果は？
✅まとめ✅ メトホルミンでコントロール不充分な2型糖尿病患者において、26週目のHbA1c低下は、エンパグリフロジンよりも経口セマグルチドで優れていたが、体重低下は見られなかった。52週目には、HbA1cと体重がエンパグリフロジンに対して有意に減少した。
批判的吟味
選択基準
1. 組入基準
2. 除外基準
根拠となった試験の抄録
引用文献
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試験の背景

2型糖尿病患者の多くは、メトホルミンによる薬物療法を行っても充分な血糖コントロールができない、あるいは維持できないことが多いことは臨床試験の結果から明らかです。グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1RA）及びナトリウム-グルコースコトランスポーター2（SGLT-2）阻害薬は、低血糖リスクを増加させることなく血糖値を低下させることができ、体重減少効果や心血管への影響を考慮して、二次治療として推奨されています。

セマグルチドは、ヒト型GLP-1RAで、現在、週1回の注射剤として販売されており、2型糖尿病において、糖化ヘモグロビン（HbA1c）の低下、体重減少、心血管イベントの減少などの効果が認められています。

セマグルチドの経口剤は、胃粘膜からの吸収を促進する吸収促進剤であるN-(8-[2-ヒドロキシルベンゾイル]アミノ)カプリル酸ナトリウムと錠剤の形で混合されています。セマグルチドの経口投与は、中等度の腎機能障害のある患者を含め、食事療法や運動療法、または糖尿病治療薬の経口投与でコントロール不充分な2型糖尿病患者において、プラセボと比較して、HbA1cおよび体重の有意な減少を示しました（PMID: 29049653、PIONEER 1、PIONEER 4、PIONEER 5）。また、経口糖尿病薬でコントロール不充分な2型糖尿病患者においては、シタグリプチンと比較して、経口セマグルチドを7～14mg/日またはフレキシブルに投与することで、HbA1cおよび体重が有意に減少することが示されています（PIONEER 3、PIONEER 7）。また、SGLT-2阻害剤を併用している、または併用していないメトホルミン投与患者においても、リラグルチドと比較して、経口セマグルチドはHbA1cの低下が非劣性であり、体重減少も優れていました（PIONEER 4）。

エンパグリフロジンは、広く使用されている経口SGLT-2阻害剤であり、血糖コントロールおよび体重の改善効果が認められ、心血管リスクの高い患者において、心血管死亡および全死亡のリスクを低減することが示唆されています（EMPA-REG OUTCOME）。

今回の第3a相試験であるPIONEER 2は、メトホルミン単剤療法でコントロール不充分な2型糖尿病患者を対象に、SGLT-2阻害剤であるエンパグリフロジンと、経口セマグルチドを直接比較した初めての試験である。

PICO

P：メトホルミンで血糖コントロールが不充分な2型糖尿病患者

I ：セマグルチド経口剤（3mgから開始し、14mgまで漸増）、412例

C：エンパグリフロジン（10mgから開始し、25mgまで漸増）、410例

O：主要評価項目 — ベースラインから26週目までのHbA1cの変化（非劣性・優越性）
　副次評価項目 — ベースラインから26週目までの体重の変化
　　その他の副次評価項目 — ベースラインから52週目までのHbA1cおよび体重（kg）の変化
　　　　　　　　　　　　　ベースラインから26週目および52週目までの空腹時血糖値
　　　　　　　　　　　　　　自己血糖値（SMBG）プロファイル*の変化

*7ポイントプロファイルおよび全食事における平均的な食後血糖値の上昇

T：多国籍（12ヵ国）、多施設（108施設）、ランダム化、非盲検（追跡期間：最大で52週間）

S：アルジェリア、ブラジル、クロアチア、ギリシャ、ハンガリー、イタリア、ポーランド、ロシア、セルビア、スペイン、タイ、米国

L：非盲検試験である（エンパグリフロジンのプラセボを作製することが困難なため）。

結果は？

患者の半数（49.5％）は女性で、平均年齢は58歳、ベースラインのHbA1cは8.1％（65mmol/mol）、空腹時血糖値は173mg/dL（9.6mmol/L）、平均糖尿病罹患期間は7.4年、平均体重は91.6kgでした。

セマグルチド経口剤群では、26週目までに17名（4.1％）の患者が抗糖尿病薬の追加投与を開始し、そのうち8名（1.9％）はレスキュー薬を使用した。エンパグリフロジン群では、13名（3.2％）の患者が26週目までに抗糖尿病薬の追加投与を開始し、そのうち5名（1.2％）がレスキュー薬を使用した。

主要評価項目（ベースラインから26週目までのHbA1cの変化、ITT解析）

セマグルチド経口剤 -1.3% vs. エンパグリフロジン群 -0.9%
推定治療差 -0.4%、95%CI -0.6 〜 -0.3、P<0.0001（非劣性・優越性ともに有意、感度分析の結果も同様）

	Outcome（+）	Outcome（-）
介入群	66.8	33.2	100
対照群	40.0	60.0	100
	106.8	93.2	200

RR=1.67、RRR=0.67、ARR=0.268
NNT=4（26週間）

副次評価項目

26週目におけるセマグルチドの経口投与による体重減少のエンパグリフロジンに対する優位性は確認されなかった。
セマグルチド経口剤群 -3.8kg vs. エンパグリフロジン群 -3 .7kg
推定治療差 -0.1kg、95%CI -0.7〜0.5、P=0.7593
感度分析の結果は、確証分析の結果を裏付けるものでした。

	Outcome（+）	Outcome（-）
介入群	41.2	58.8	100
対照群	36.1	63.9	100
	77.3	122.7	200

RR=1.14、RRR=0.14、ARR=0.051
NNT=20（26週間）

52週目には、セマグルチドの経口投与がエンパグリフロジンと比較して有意にHbA1c低下が認められた。セマグルチドの経口投与では、エンパグリフロジンよりも多くの患者が事前に設定したHbA1cの目標値を達成し、26週目と52週目に達成する確率が有意に高かった。
セマグルチド経口剤 -1.3% vs. エンパグリフロジン群 -0.8%
推定治療差 -0.4%、95%CI -0.5 〜 -0.3、P<0.0001

空腹時血糖値は両治療法で低下し、両群間に有意差はなかった。
セマグルチドの経口投与では、26週目および52週目において、エンパグリフロジンと比較して7ポイントのSMBGプロファイルの平均値が有意に減少し、全食事の平均値（26週目の治療方針推定値の評価を除く）で食後の増分が有意に減少した。

安全性

全体的な有害事象の数と報告した患者の割合は、経口セマグルチドとエンパグリフロジンで同等であり、ほとんどの事象は軽度から中等度のものであった。

軽度から中等度の女性および男性性器真菌症は、エンパグリフロジンの方がセマグルチド経口剤よりも高頻度に発生した（それぞれ8.5％、6.7％ vs. 2.0％、0％）。

重症または確定した症候性低血糖エピソード（56mg/dL [3.1mmol/L]）の発生率は低く、両群で同程度であった。

糖尿病網膜症に関連する有害事象は、試験期間中に、セマグルチド経口剤群で14例（3.4％）、エンパグリフロジン群で5例（1.2％）に報告された。このような事象はすべて、試験プロトコルの一環として行われた定期的な眼科検診で確認され、重篤ではなく、軽度または中等度であり、治療を必要としなかった。

試験期間中、独立した外部事象判定委員会で確認された悪性新生物は、セマグルチド経口剤群で7例（1.7％）、エンパグリフロジン群で2例（0.5％）に確認された。また、特定の臓器や器官に集中して発生した不正妊娠はなかった。

心血管イベントは両群で同程度の割合で発生した。独立した外部事象判定委員会で確認されたのは、セマグルチド経口剤群 55例（1.2％）、エンパグリフロジン群 56例（1.5％）。

✅まとめ✅ メトホルミンでコントロール不充分な2型糖尿病患者において、26週目のHbA1c低下は、エンパグリフロジンよりも経口セマグルチドで優れていたが、体重低下は見られなかった。52週目には、HbA1cと体重がエンパグリフロジンに対して有意に減少した。

批判的吟味

ランダム割り付けされているか？
⭕️
割り付けは隠蔽化されているか？
⭕️ 中央割り付けであることから隠蔽化されていると判断した。
ベースラインは同等か？
⭕️ 同等と判断した（Table 1）
結果に影響を与える因子は全て検討できるのか？
🔺 家族の病歴や学歴なども検討した方が良かったのではないか。
ITT解析か？
⭕️ 割り付けを受けた全ての患者が結果に反映されている。Per Protocol解析も実施している。
脱落はどのくらいか？
⭕️ ？セマグルチド経口投与群では400名（97.1％）、エンパグリフロジン投与群では387名（94.4％）の患者が試験を完了した。
有害事象による中止はセマグルチド経口剤の方が多いが、結果に影響するほどの脱落ではないと考えられる。
投与中止に至った有害事象は、エンパグリフロジンよりもセマグルチド経口剤の方が多く（10.7％ vs. 4.4％）、主に胃腸症状に関連するものであった（8.0％ vs. 0.7％）。
盲検化されているか？
❌　非盲検。ただしイベント判定については、独立した外部事象判定委員会によって行われた。
サンプル数は充分か？
⭕️　α=5%、検出力=90%で各群408例が必要と算出され、症例数は充分（合計10％の患者が治験薬を中止またはレスキュー薬を開始し、10％の患者が26週目のデータを欠落すると想定）。過去の研究から算出している。
資金提供は？
デンマークのノボノルディスク A/S

選択基準

組入基準

インフォームド・コンセントに署名した時点での年齢が18歳以上の男女
スクリーニング実施日の90日以上前に2型糖尿病と診断された患者
HbA1cが7.0～10.5％（53～91mmol/mol）
スクリーニング実施日の90日以上前に安定したメトホルミンの1日投与量（1500mg以上または被験者の医療記録に記載されている最大許容量）

除外基準

妊娠中、授乳中、または妊娠の意思がある女性、または妊娠の可能性があり、適切な避妊法を使用していない女性（地域の規制や慣行で要求される適切な避妊法）。
- ブラジルのみ：性行為を行わない、または出産の可能性のない性行為を行うことにより、妊娠のリスクがないことを明示的に宣言している女性については、避妊法の使用は必須ではありません。
- ギリシャのみ：適切な避妊法とは、排卵を抑制する複合ホルモン避妊法（経口、膣内、経皮）、排卵を抑制するプロゲステロンのみのホルモン避妊法（経口、注射、植込み）、子宮内避妊具、ホルモン放出子宮内システム、両側卵管閉塞、精管切除を行ったパートナー、性的禁欲と定義される。
スクリーニング前90日以内にいずれかの治験薬の投与を受けた場合
- ブラジルのみ：治験責任医師の判断により、被験者に直接的な利益がある場合を除き、スクリーニング来院（V1）前1年以内に他の試験に参加していること。
治験責任医師が、被験者の安全やプロトコールの遵守を脅かす可能性があると判断した疾患。
多発性内分泌腫瘍2型または甲状腺髄様癌の家族または個人の既往歴。
膵臓炎の既往歴（急性または慢性）。
試薬の吸収に影響を与える可能性のある、胃に関わる主要な外科手術の履歴（例：胃亜全摘術、胃全摘術、スリーブ胃摘術、胃バイパス手術）。
スクリーニング前180日以内に、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症による入院、一過性脳虚血発作のいずれかに罹患したことがある。
現在、ニューヨーク心臓協会のクラスIVに分類されている対象者。
スクリーニング当日に冠動脈、頸動脈、末梢動脈の血行再建術を予定している。
アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が正常値の2.5倍以上。
腎機能障害（推定糸球体濾過量が60mL/min/1.73m²未満、Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration式による）。
スクリーニング日から90日以内に、糖尿病または肥満を目的とした何らかの薬物治療を受けていた者（除外基準に記載されている者を除く）。ただし、急性疾患に対する短期的なインスリン治療（合計14日以下）は例外。
急激な治療を必要とする増殖性網膜症または黄斑症。急性治療を必要とする増殖性網膜症または黄斑症。ランダム化前90日以内に行われた眼底写真または拡張眼底鏡検査で確認された。
過去5年以内の悪性新生物の既往歴または存在（基底細胞癌、扁平上皮癌、上皮内癌を除く）。
糖尿病性ケトアシドーシスの既往歴。

根拠となった試験の抄録

目的：メトホルミンでコントロールできない2型糖尿病患者を対象に、グルカゴン様ペプチド1（GLP-1）アナログ経口セマグルチドとナトリウム-グルコースコトランスポーター2（SGLT-2）阻害剤エンパグリフロジンの有効性と安全性を比較した。

研究デザインと方法：52週間の試験で、患者をセマグルチド14mg（n=412）またはエンパグリフロジン25mg（n=410）の経口投与による1日1回の非盲検治療にランダム割り付けした。評価項目は、ベースラインから26週目までのHbA1cの変化（主要評価項目）と体重の変化（確認的副次評価項目）であった。2つの推定値は、有効性に関連する質問に対応したもので、無作為化されたすべての患者における治療方針（治験薬の中止やレスキュー薬に関係なく）と治験薬（レスキュー薬なしで治験薬を使用）であった。

結果：セマグルチド経口投与群では400例（97.1％）、エンパグリフロジン投与群では387例（94.4％）の患者が試験を完了した。セマグルチド経口剤はエンパグリフロジンと比較して26週目のHbA1cの低下が優れていた（-1.3％ vs. -0.9％ [-14 vs. -9 mmol/mol]、推定治療差[ETD] -0.4％ [95% CI -0.6, -0.3] [-5 mmol/mol (-6, -3)]; P < 0.0001）。
HbA1cの治療差は、試験製品の推定値では26週目に-1.4% vs. -0.9% [-15 vs. -9 mmol/mol]、ETD -0.5% [95% CI -0.7, -0.4] [-6 mmol/mol (-7, -5)]; P < 0.0001）、両推定値では52週目に（P < 0.0001）、セマグルチド経口剤が有意に有利であった。
優れた体重減少は26週目（治療方針）では確認されなかったが、52週目にはセマグルチドの経口投与がエンパグリフロジンよりも有意に優れていた（-4.7kg vs. -3.8kg; P = 0.0114）。消化器系の有害事象は、セマグルチド経口剤でより多く認められた。

結論：メトホルミンでコントロール不充分な2型糖尿病患者において、26週目のHbA1cの低下は、エンパグリフロジンよりも経口セマグルチドで優れていたが、体重の低下は見られなかった。52週目には、HbA1cと体重（試算値）がエンパグリフロジンに対して有意に減少した。セマグルチドの経口投与は、GLP-1受容体アゴニストの確立された安全性プロファイルの範囲内で良好な忍容性を示した。

試験の登録 ClinicalTrials.gov NCT02863328。