【批判的吟味】小児市中肺炎に対するアモキシシリン投与は10日間より5日間が良い?(RCT; SAFER試験; JAMA Pediatr. 2021)

02_批判的吟味 Critical Appraisal

試験の概要

論文のPICO

P:生後6ヵ月から10歳までの、外来での治療が可能な状態の市中肺炎(CAP)の小児 281例

I :アモキシシリン5日+プラセボ5日(140例)

C:アモキシシリン5日+アモキシシリン5日(141例)

O:登録後14~21日目の全体的な臨床的治癒*

T:治療・予後、二重盲検、ランダム化、非劣性

S:カナダのオンタリオにある病院2施設(McMaster Children’s Hospital、Children’s Hospital of Eastern Ontario)

L:細菌性肺炎の存在を明確に証明できなかった**、低・中所得国では一般化できない

*主要評価項目である「臨床的治癒」は、以下のすべてを満たすことで定義された。主要評価項目は、3~5日後および7~10日後のフォローアップ時に介護者が報告する項目、毎日の日記、14~21日後の訪問時の身体検査を用いて測定した。

  1. 登録後、最初の4日間で最初の改善が見られたこと(保存状態を含む)。
  2. 14日目に呼吸困難と呼吸量の増加が有意に改善し、14~21日目の追跡調査で、呼吸困難と呼吸仕事の増加が有意に改善し、頻呼吸が記録されなかった。
  3. 4日目から21日目までの間に、細菌性呼吸器疾患の可能性がある発熱が1回以上ないこと(前に定義したとおり)がないこと。
  4. 14日目から21日目までのフォローアップ期間中に、持続性または進行性の下気道疾患のために、抗菌薬の追加投与や病院への搬送が必要ではないこと。

**試験参加者における細菌性肺炎の存在を明確に証明できなかったことである。純粋にウイルス性の呼吸器疾患を持つ参加者が含まれていれば、細菌性CAPを持つ小児に対するアモキシシリン10日間投与の短期投与と比較した潜在的な有益性を検出するための試験能力が阻害されたであろう。米国感染症学会と英国胸部外科学会は、非重症CAPの小児に対する血液採取を積極的に推奨しておらず、最近のコホート研究(PMID: 32404432)では、バイオマーカーで小児の非重症CAPと重症CAPを確実に区別できないことが示されている。

選択基準

組入基準

生後6ヵ月から10歳までの、外来での治療が可能な状態の市中肺炎(CAP)の小児が対象。CAPの定義は以下の通り;

  • 診察前48時間の発熱(腋窩温37.5℃以上、口腔温37.7℃以上、直腸温38℃以上)
  • 頻呼吸(1歳未満:60回/分以上、1~2歳:50回/分以上、2~4歳:40回/分以上、4歳以上:30回/分以上)、診察時の呼吸増加(斜角筋の使用、胸骨上の後退・引張り、肋間の牽引、肋下の後退・引張り)、または聴診時の所見(例えば、局所的な病変)
  • CAPに一致する聴診所見(例:局所的なクラックル音)
  • EDの医師によるCAPに一致する胸部X線検査所見およびEDの医師によるCAPの一次診断

除外基準

重症化しやすい以下の項目および非典型的な微生物学的特徴を持つ肺炎(つまり、異常な原因遺伝子)を持つ小児は除外した。

  • 肺水腫や壊死性肺炎、肺の既往症、先天性心疾患、誤嚥歴、悪性新生物、免疫不全、腎臓障害
  • 来院時に24時間以上のβ-ラクタム系抗生物質の投与を受けた者
  • 来院前72時間以内に少なくとも5日間のβ-ラクタム系抗生物質の投与を受けた者
  • EDでセファロスポリンやアジスロマイシンの静脈内投与を受けた者
  • カナダのアモキシシリンのモノグラフ*には、ワルファリンやテトラサイクリン系薬剤との併用を禁じる注意事項が記載されているため、これらの薬剤を投与されている小児は除外し、感染性単核球症が疑われる小児は、発疹が生じる可能性があるため除外した。
    *モノグラフ:市販薬の基準承認の根拠となるもの
  • 院内肺炎や複雑性肺炎の子どもを登録しないために、過去2ヵ月間に長期入院(48時間以上)した小児
  • 過去1ヵ月間にCAPと診断された小児
  • 過去6ヵ月間に肺膿瘍を発症した小児
  • ペニシリンアレルギーのある小児
  • 複数回の臨床試験への参加

※オンタリオ州では、過去6年間の肺炎球菌ワクチン接種率(7歳時の評価)は74.1%から79.7%まで変動している。

批判的吟味

  • ランダム化されているか?
    ⭕️ :乱数発生器を用いて、2、4、6のブロックサイズで1対1のランダム化スキームを作成し、サイトごとに層別
  • 割り付けは隠蔽化されているか?
    ⭕️ :ランダム化リストにアクセスできたのは、被験者の募集や追跡調査を行わなかった研究薬剤師のみ
  • ベースラインは同等か?
    ⭕️ :ほぼ同等。やや群間差が認められる項目による試験結果への影響は少ないと考えられる。
  • ITT解析か?ITT解析でない場合の脱落率は?
    ⭕️ :脱落率は5日投与群で10.0%(14/140例)、10日投与群で10.7%(15/141例)
  • 盲検化されているか?盲検された対象は?
    ⭕️ :参加者、介護者、臨床医、転帰評価者、治験責任医師
    介護者には、体温、呼吸器症状、学校や保育園への出席率、介護者の欠勤、薬物反応、薬の飲み忘れなどを日誌に記入してもらった。介護者への電話連絡は、3~5日目と7~10日目にそれぞれ1回ずつ行われた。登録後96時間の時点で発熱が持続している参加者は、最初の5日間の投与後、さらに5日間の非盲検のアモキシシリン投与を受けた(つまり、短期間の治療を受ける可能性は認められなかった)ため、臨床的失敗とみなされた。 臨床的に悪化した参加者は、評価のために戻ってくるよう求められた。参加者は全員、14日目から21日目に戻ってきて、主要アウトカムを測定した。介護者には登録から1ヵ月後に電話連絡を行った。
  • 症例数は充分か?
    ⭕️ :充分。非劣性マージンを7.5%(片側97.5%信頼限界[CL])とし、α=0.025、β=0.2として、1群あたり135例の参加をが求められた。

結果は?

主要評価項目:臨床的治癒

Intention-To-Treat解析

登録後14~21日目の全体的な臨床的治癒(ITT解析)は2群間で同様でした。

介入群
(5日投与群)
対照群
(10日投与群)
臨床的治癒(ITT解析)108/126例(85.7%)106/126例(84.1%)

調整後のリスク差(RDs) 0.023、97.5%CL -0.061

Per-Protocol解析

PP解析の結果も同様だった。

介入群
(5日投与群)
対照群
(10日投与群)
臨床的治癒(PP解析)101/114例(88.6%)99/109例(90.8%)

RD -0.016、97.5%CL -0.087

厳密なPer-Protocol解析

厳密なPP分析*の結果も同様でした。

介入群
(5日投与群)
対照群
(10日投与群)
臨床的治癒(厳密なPP解析)73/82例(89.0%)74/83例(89.1%)

RD -0.011、97.5%CL -0.096

*X線写真で放射線技師が肺炎を確認したPP群のみを含む

副次評価項目

追加の介入を必要としない臨床的治癒

ITT解析
5日投与群:124例中116例(93.5%) vs. 10日投与群:125例中113例(90.4%)
RD 0.028、97.5%CL −0.038

PP解析
5日投与群:112例中107例(95.5%) vs. 10日投与群:109例中104例(95.4%)
RD -0.006、97.5%CL -0.055

厳密なPP解析
5日投与群:80例中76例(95.0%) vs. 10日投与群:83例中78例(94.0%)
RD -0.004、97.5%CL -0.071

非臨床治療の二次アウトカム

介護者の欠勤は、対照群に比べて介入群で有意に少なかった。

中央値 2[IQR 0〜4]日 vs. 3[IQR 1〜6]日

インシデント率比 0.76、95%CI 0.66〜0.87(PP分析ではP<0.001)

有害事象

群間差はなかった(本文 Table 3)。

man woman doctor health

✅まとめ✅ 入院を要しない市中肺炎の小児に対するアモキシシリン投与は、10日間と5日間で有効性に差はなかった

根拠となった論文の抄録

小児市中肺炎に対するアモキシシリン投与は10日間より5日間が良い?(RCT; SAFER試験; JAMA Pediatr. 2021)
小児の市中肺炎(CAP)に対する最適な抗菌薬投与期間は?残念ながら、小児の市中肺炎(CAP)に対する最適な抗菌薬投与期間は明らかになっていません。米国感染症学会(Infectious Disease Society of ...

引用文献

Short-Course Antimicrobial Therapy for Pediatric Community-Acquired Pneumonia: The SAFER Randomized Clinical Trial
Jeffrey M Pernica et al. PMID: 33683325 PMCID: PMC7941245 (available on 2022-03-08) DOI: 10.1001/jamapediatrics.2020.6735
JAMA Pediatr. 2021 May 1;175(5):475-482. doi: 10.1001/jamapediatrics.2020.6735.
— 続きを読む pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33683325/

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