高齢痛風患者における心血管リスク:フェブキソスタットvs.アロプリノール

痛風患者の心血管リスクにおけるフェブキソスタット vs. アロプリノール
試験結果から明らかになったことは？
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✅まとめ✅ 高齢の痛風患者を対象とした大規模なリアルワールドデータコホート試験において、CVDの有無に関わらず、フェブキソスタットの投与開始は、アロプリノールと比較して、心血管死亡または全死亡を含む心血管リスクの上昇とは関連していなかった
根拠となった論文の原文と抄録
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痛風患者の心血管リスクにおけるフェブキソスタット vs. アロプリノール

米国では2009年にフェブキソスタットが承認されるまで、痛風の治療にはアロプリノールが唯一の選択肢でした（※日本では2011年5月に販売開始）。

フェブキソスタットの市販前臨床試験では、プラセボおよびアロプリノールと比較して、主要な心血管系有害事象（MACE）が発生する可能性が指摘されていました。米国食品医薬品局（FDA）は、市販後にフェブキソスタットの心血管安全性試験（CARES [Cardiovascular Safety of Febuxostat and Allopurinol in Patients With Gout and Cardiovascular Morbidities]）を実施し、フェブキソスタットのアロプリノールに対するMACE発生率の非劣性を示唆しました（ハザード比[HR] 1.03、95%CI 0.87〜1.23）。しかし、全死亡率（HR 1.22、95%CI 1.01〜1.47）および心血管死亡率（HR 1.34、95%CI 1.03〜1.73）が高いことが示されました（あくまでも副次評価項目）。

2020年、欧州医薬品庁（EMA）が推奨したFAST試験（Febuxostat Versus Allopurinol Streamlined Trial）では、心血管複合アウトカム（非致死性心筋梗塞による入院、バイオマーカー陽性の急性冠症候群、非致死性脳卒中、心血管死亡）のリスクに対して、フェブキソスタットがアロプリノールに対して非劣性であることが示されました（HR 0.85、95%CI 0.70〜1.03）。また、FAST試験では、全死亡率にも両群間で差はありませんでした（7.1％ vs. 8.6％）。

CARES試験とFAST試験においては、心血管疾患の既往や年齢が異なるだけでなく、試験の追跡率も大きく異なります。したがって、試験の妥当性と試験結果の一般化において、一定の見解を示すまでには至っていません。特に心血管疾患（CVD）リスクが比較的高いことが報告されている高齢者において、両薬剤の安全性情報は限られています。

そこで今回は、高齢の痛風患者を対象とした大規模なリアルワールドデータコホート試験の結果をご紹介します。

試験結果から明らかになったことは？

アロプリノールまたはフェブキソスタットの投与を開始した65歳以上の痛風患者のメディケア登録者を対象とした大規模コホート研究の結果、ベースラインのCVD既往の有無に関わらず、アロプリノールと比較して、フェブキソスタットはMACEおよび全死亡のリスクを高めることはありませんでした。

	ハザード比（95%CI）
3ポイントMACE	0.99（0.93〜1.05）
心筋梗塞	0.95（0.86〜1.04）
脳卒中	1.06（0.94〜1.20）
心血管死亡	1.01（0.93〜1.10）
全死亡	0.92（0.87〜0.98）

PSを一致させたフェブキソスタットとアロプリノールの投与開始者における3ポイントMACEのHRは0.99（95％CI 0.93〜1.05）であり、この結果は、CVD患者においても同様でした（HR 0.94、95％CI 0.86〜1.02）。

心筋梗塞、脳卒中、心血管死亡、全死亡など、二次解析も同様の結果でした。

今回の結果はFAST試験の結果とも一致しています。しかし、CARES試験とは結果が異なっていますが、これは、患者背景の違いによるものであると考えられます。つまり、本試験の患者背景はFAST試験の患者背景と似ているため、同様の結果が得られたということです。

今回の結果から、CVDの既往歴がある患者でも心血管死亡率や全死亡率の上昇が認められなかったことから、アロプリノール不耐応によりフェブキソスタット治療が必要な患者にとって心強い結果であると考えられます。

本試験の限界（制限）としては、米国メディケアのデータベースを使用していることから、参加者の適格性、共変量、結果の特定が診断コードに大きく依存しており、誤分類バイアスが生じる可能性があります。とはいえ、ランダム化比較試験であるFAST研究の結果と同様であることから、試験結果はある程度、信頼性の高い結果であると考えられます。

フェブキソスタットによる心血管リスクが、どのような患者で高くなるのかについてはデータが充分ではありません。エビデンスの集積が待たれるところです。

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✅まとめ✅ 高齢の痛風患者を対象とした大規模なリアルワールドデータコホート試験において、CVDの有無に関わらず、フェブキソスタットの投与開始は、アロプリノールと比較して、心血管死亡または全死亡を含む心血管リスクの上昇とは関連していなかった

根拠となった論文の原文と抄録

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背景：フェブキソスタットの使用に関するより多くのデータが蓄積され、心血管死亡率に関する情報が利用可能になったため、2016年12月31日までのデータを用い、3ポイントMACEおよび心血管死亡率をエンドポイントに追加し、フェブキソスタットの心血管安全性を再評価することを目的とした。

方法：アロプリノールまたはフェブキソスタットの投与を開始した65歳以上の痛風患者のメディケア登録者を特定した。以前の解析では、統計的検出力を高めるために、フェブキソスタットの使用者はアロプリノールを以前から使用していた。さらに交絡を最小化するために、本研究では、フェブキソスタットまたはアロプリノールの最初の調剤日（指標日, index day）の1年以上前に、どちらの薬剤も使用していない患者のみを抽出し、インシデント・ニュー・ユーザー・デザイン（incident new‐user design）を採用した。

主要評価項目は3ポイントMACEで、心筋梗塞、非致死性脳卒中、心血管死亡のいずれかが初めて発生した場合と定義した。副次評価項目は、主要評価項目の各要素、全死亡、冠動脈血行再建術、および心不全による入院とした。
死因に関する情報は、リンクされているNational Death Indexを通じて入手した。傾向スコア（PS）は、事前に指定した81の変数を調整したロジスティック回帰モデルを用いて、フェブキソスタットとアロプリノールの投与開始確率として全患者について算出した。交絡の抑制のために1：3のPSマッチングを行った。主要な治療意図通りの分析（as‐treated analyses）では、追跡調査は指標日の1日後に開始し、アウトカムの最初の発生、治療の中止／切り替え、介護施設への入所、プランの退会、または2016年12月31日まで継続した。サブグループ解析は、ベースラインの心血管疾患（CVD）がある患者とない患者で行った。Brigham and Women’s Hospitalの機関審査委員会は、研究プロトコルおよび患者のプライバシーに関する注意事項を承認しました。データは第三者から入手する可能性があり、一般には公開されていない。

結果：除外基準を適用した後、指標日から365日以上前にメディケアに登録された65歳以上の痛風患者467,461例を特定した（アロプリノール：439,563例、フェブキソスタット：27,898例）。PSマッチングの前に、フェブキソスタットとアロプリノールの使用開始者の年齢中央値は同程度（71歳 vs. 70歳）で、フェブキソスタット使用者の32％、アロプリノール使用者の29％がベースライン時点においてCVDを有していた。PSマッチングの結果、フェブキソスタットの投与開始者27,881例とアロプリノールの投与開始者83,643例がマッチングされた。PSマッチングを行ったグループ間のベースライン特性はすべてバランスが取れていた。フェブキソスタットとアロプリノールの平均追跡期間は、それぞれ284（SD 370）日、339（SD 419）日であった。
PSを一致させたフェブキソスタットとアロプリノールの投与開始者における3ポイントMACEのHRは0.99（95％CI 0.93〜1.05）であった。この結果は、CVD患者においても同様でした（HR 0.94、95％CI 0.86〜1.02）。
心筋梗塞（HR 0.95、95％CI 0.86〜1.04）、脳卒中（HR 1.06、95％CI 0.94〜1.20）、心血管死亡（HR 1.01、95％CI 0.93〜1.10）、全死亡（HR 0.92、95％CI 0.87〜0.98）など、二次解析も同様であった。

考察：CARES試験で心血管系および全死因死亡リスクに基づく警告が追加されたことを受けて、我々はフェブキソスタットの比較安全性を評価する観察研究から最新の解析を行った。痛風患者のうち、ベースラインでCVDを有している人も有していない人も、アロプリノールと比較して、フェブキソスタットはMACEおよび全死亡のリスクを高めることはありませんでした。これらの結果はFAST試験の結果とも一致しています。我々の結果はCARES試験の結果とほぼ一致していますが、CARES試験ではフェブキソスタットに関連する心血管系および全死亡のリスクが高いことがわかりました。今回の結果は、CVDの既往歴がある患者でも心血管死亡率や全死亡率の上昇が認められなかったことから、アロプリノールに耐えられずフェブキソスタットによる治療が必要な患者にとって心強いものです。本研究では、新規使用者と実薬を対象とし、PSマッチングを用いることで交絡を最小限に抑えることができた。また、本研究で得られた知見は、高齢の痛風患者という大きな集団にも一般化できるものである。CARES試験の主な制限事項である服薬不遵守によるバイアスの軽減には、治療を受けながらのプライマリーアプローチが有効です。しかし、残余交絡を排除することはできず、参加者の適格性、共変量、結果の特定が診断コードに大きく依存していたため、誤分類バイアスが生じる可能性がある。